Генетический анализ при сахарном диабете 1 типа
Приветствую вас! Если вы вспомните тот день, когда вам или вашему ребенку установили диагноз сахарного диабета, то вы вспомните и те вопросы, которые начали волновать ваш воспаленный мозг. Cмею предположить, что на вопрос: “Откуда появился сахарный диабет 1 типа, если в роду никого с этим заболеванием не было?”, ответа вы так и не получили, ровно как и на вопрос: “Передается ли сахарный диабет 1 типа по наследству и/или что будет с остальными детьми и членами семьи?” Вероятно они беспокоят вас и по сей день.
Сегодня я попробую ответить на эти вопросы. Диабет 1 типа – заболевание многофакторное и полигенное. Никогда нельзя сказать какой из факторов является ведущим или главным. Некоторые ученые разделяют 1 тип диабета на подтипы: А и В. Кстати, диабет 1 типа – это не единственная форма, которая может встречаться у молодого поколения. Если вы прочитаете статью “Источники сахарного диабета у детей и подростков“, то вы узнаете больше о этой проблеме
Подтип А связан с аутоиммунным поражением поджелудочной железы и выявление антител тому подтверждение. Этот подтип чаще всего выявляется у детей и подростков. Но бывает, что антитела не выявляются, а диабет при этом есть. В этом случае речь идет о подтипе В, который возникает совершенно по другим причинам, не связанным с работой иммунной системы. На сегодняшний день эти причины не известны, а поэтому диабет называют идиопатическим.
Генетическое исследование на сахарный диабет 1 типа
Ясно одно, что 1 тип – заболевание с наследственной предрасположенностью. Что это значит и чем отличается от просто наследственного заболевания? Дело в том, что наследственное заболевание – это передача гена из поколение в поколение или мутация гена в будущем организме. В этом случае новый человек уже рождается с патологией или с тем иным дефектом.
В случае с диабетом все сложнее. Имеются определенные гены и участки генов (буду говорить упрощенно), которые при определенном сочетании во время встречи яйцеклетки и сперматозоида повышают риск заболевания сахарным диабетом 1 типа. Другими словами наследуется не дефектный ген, а степень риска для данного заболевания. И чтобы заболевание реализовалось, т. е. развилось, необходимы провоцирующие факторы и высокая степень риска. Если провести генетическое исследование, то можно выявить определенную степень риска, которая может быть высокой, средней и низкой. Поэтому совершенно не обязательно, что имея риск развития диабета 1 типа, человек заболеет им. Чаще всего развитие диабета связано со следующими генами или участками генов – HLA DR3, DR4 и DQ.
В связи с этим совершенно не важно, что у вас нет известных случаев диабета первого типа в семье сейчас или в прошлых поколениях. Вполне реально, что у ваших предков был низкий риск, который так и не осуществился. И кроме этого, хорошо ли вы знаете свое родословное древо? От чего умирали дети и взрослые в молодом возрасте? Ведь диагностика 100 лет назад была не самая прогрессивная, да и к врачам обращались не часто, особенно на селе.
Поэтому я считаю, что совершенно бессмысленно искать виновных за распространение диабета. Тем более не стоит корить себя (я обращаюсь к родителям), что пропустил, не досмотрел и не сберег дитя. Чтобы облегчить вашу вину скажу, что аутоиммунный процесс возникает задолго до клинических проявлений диабета, примерно за несколько лет, а в некоторых случаях за десяток лет. С тех пор утечет много воды и трудно вспомнить кто и в чем виноват. В конце концов, как бы мы ни хотели, мы не сможем уберечь себя или наших детей от всего плохого. Плохое случается и если это случилось, то давайте думать что это СУДЬБА, которую не обманешь.
Иммунное исследование на сахарный диабет 1 типа
Когда в семье имеется родственник с диабетом 1 типа, то для прогноза заболеваемости диабетом у других членов семьи применяют не только генетическое исследование, но и определение аутоантител, т. е. антител, которые борются против тканей собственного организма. Например, если старший ребенок болен диабетом 1 типа, то родители могут провести генетическое исследование и исследование на антитела у младшего ребенка с целью выявления рисков развития диабета, потому что антитела появляются задолго до явных признаков диабета у ребенка.
- антитела к островковым бета-клеткам – ICA (обнаруживаются в 60-80 % случаев) В сочетании с GAD резко повышает риски развития диабета, но в изолированном виде риск диабета невелик.
- антиинсулиновые антитела – IAA (обнаруживаются в 30-60 % случаев) В изолированном виде мало влияет на развитие диабета, риск повышается в присутствие любых других антител.
- антитела к глутаматдекарбоксилазе – GAD (обнаруживаются в 80-95 % случаев) Увеличивает риск развития диабета даже в изолированном виде.
Но и здесь все неоднозначно. Выявление какой-либо одной группы антител у ребенка совершенно не означает, что он заболеет диабетом в будущем. Это говорит лишь о том, что у этого ребенка высокий риск развития диабета, который может и нереализоваться. И потом, от лабораторной ошибки никто не застрахован, поэтому рекомендуется пересдать анализы через 1-2 месяца.
Поэтому я не рекомендую проверять на наличие антител у здоровых членов семьи. ИМХО. Что вы можете сделать, зная о наличии антител? Конечно можно попасть в экспериментальные группы, где тестируют методики по профилактике диабета в группах высокого риска, но захотите ли вы подвергать еще здорового ребенка неизвестным манипуляциям? Лично я не готова, да и живем мы далеко от центра страны.
Кроме лишней нервотрепки эти действия ничего хорошего не приносят. Постоянные ожидания и мысли могут однажды исполниться. Лично я верю, что наши мысли материальны и все о чем мы думаем когда-нибудь сбудется. Поэтому не нужно думать о плохом, притягивайте только позитивные мысли, что все будет хорошо и все другие члены семьи будут здоровы. Единственное, что можно делать – периодически определять глюкозу натощак и/или гликированный гемоглобин, чтобы не пропустить манифестацию диабета. Поскольку пока отработанных методов, которые 100 % предотвращают развитие диабета нет, да вообще никаких пока нет.
Еще один вопрос, который волнует каждого с сахарным диабетом 1 типа: “Какие риски заболеваемости у детей, родители которых больны диабетом или, если в семье уже имеется ребенок с диабетом?” Недавно было окончено 16-летнее исследование, которое изучало прогнозирование заболевания в семьях больных. Вот его результаты.
Риск заболеть диабетом не имея известных родственников с диабетом составляет всего 0,2 – 0,4 %. Чем больше в семье число родственников с диабетом, тем риск выше. Риск развития диабета для членов семей, имеющих больного СД 1 типа, в среднем составляет 5 %. Если в семье больны два ребенка, то риск для третьего составляет 9,5 %. Если больны двое родителей, то риск развития СД 1 типа для ребенка уже увеличивается до 34 %. Кроме того, риск развития СД 1 типа зависит от возраста манифестации заболевания у заболевшего. Чем раньше заболел ребенок в семье, тем риск для второго выше. Если манифестация заболевания произошла до 20 лет, то риск для второго ребенка – 6,4 %, а если манифестация заболевания – старше 20 лет, то риск – 1,2 %.
Профилактика сахарного диабета 1 типа
Но что же можно сделать, чтобы уменьшить влияние этих пресловутых факторов, которые запускают аутоиммунный процесс? И хотя все сводится к “повезет-не повезет”, все-таки можно постараться максимально воздействовать на них. Вот перечень способов по первичной профилактике СД 1 типа.
- Предупреждение внутриутробной инфекции и вирусных инфекций матери еще во время беременности.
- Предупреждение некоторых вирусных инфекций у детей и подростков, такие как краснуха, корь, паротит, энтеровирусы, ветряная оспа, грипп.
- Своевременное лечение хронических очагов инфекции (синуситы, кариозные зубы и др.).
- Проведение своевременной вакцинации, строго по правилам и проверенными вакцинами.
- Исключение белка коровьего молока из рациона грудных детей.
- Длительное грудное вскармливание (минимум 18 месяцев).
- Исключение введения прикорма глютен-содержащими продуктами в возрасте до года.
- Исключение из рациона продуктов, содержащих нитраты, консерванты и красители.
- Нормальное поступление витамина D.
- Добавление к рациону добавок с Омега 3 жирными кислотами.
- Снижение потребления быстрых углеводов из-за чрезмерной нагрузки на поджелудочную железу.
В заключение хочу сказать. Все мы разные, с разной степенью тревожности и “пофигизма”. Поэтому только вам решать, вести ли на диагностику сахарного диабета своего ребенка или идти самому. Спросите себя: “Готовы ли вы к положительному результату? Готовы ли вы узнать, что у вашего ребенка имеется риск развития этого заболевания и при этом продолжать спокойно жить?”. Если да, то можете пройти полное генетическое и иммунное обследование. Лучше всего это делать в самом сердце страны и эндокринологии – Эндокринологическом Научном Центре г. Москва.
На этом я заканчиваю и искренне желаю здоровым избежать “прелестей” сахарного диабета 1 типа. До новых встреч.
С теплотой и заботой, эндокринолог Лебедева Диляра Ильгизовна 
Каждый из пациентов с сахарным диабетом 1–го типа наверняка задавался вопросом: «Почему именно я заболел? Как я заболел?»
В настоящее время нет четкого ответа в отношении механизма развития сахарного диабета как 1 типа, так и 2 типа. Диабет является заболеванием, не наследуемым по простой схеме «от родителей – к детям», иначе наличие у кого-либо в семье сахарного диабета привело бы к тому, что в XXI веке почти все население мира имело бы это заболевание.
Тем не менее, ясно, что некоторые люди рождаются более предрасположенные к сахарному диабету 1 типа, чем другие. С чем это связано? Давай попытаемся узнать.
Сахарный диабет 1 типа имеет разные причины своего развития. Его нельзя подхватить как простуду или заболеть, употребляя очень много сахара, сладкого.
Что лежит в основе развития сахарного диабета 1 типа?
1. Генетические (наследуемые) факторы.
Мы все в той или степени похожи на родителей, бабушек или дедушек. Это происходит в связи с передачей части генетической информации как от мамы, так и от папы. Это и определяет наш внешний вид, склонность к одним заболеваниям, устойчивость к другим. Таким образом, если рассматривать сахарный диабет 1 типа и генетику, несомненно, у людей, предрасположенных или уже с развившимся сахарным диабетом 1 типа, имеются свои особенности в структуре генов. Как правило, среди этого контингента людей в большей степени выявляются одинаковые типы клеток, которые, вероятнее всего, и создают предрасполагающий фон для развития сахарного диабета.
Сами по себе эти гены (структурная наследственная единица) не могут вызывать развитие сахарного диабета 1 типа. Это было доказано при исследовании однояйцевых близнецов, у которых имелась одинаковая генетическая информация. Если у одного ребенка развивался сахарный диабет 1 типа, частота возникновения у другого составила 3 из 4. То есть вероятность заболеть у второго – крайне высока, однако не 100%-на. Таким образом, рассматривать сахарный диабет 1 типа как только наследственное заболевание нельзя.
2. Аутоантитела
Аутоантитела составляют вторую причину развития сахарного диабета 1 типа. Иммунная система помогает нам защититься от многих факторов внешней среди, например, от бактерий, вирусов, канцерогенов, которые могут причинить вред нашему здоровью. В ответ на такие факторы иммунная система выделяет антитела (это вещество, способное уничтожить чужеродный агент).
Существуют ситуации, когда наша иммунная система дает сбой, в связи с чем начинает распознавать наши органы как чужеродный агент и выделять антитела, направленные на их уничтожение (аутоантитела), вследствие чего происходит повреждение наших органов, с последующим развитием их недостаточности. Именно это и происходит при сахарном диабете 1 типа.
Наши собственная иммунная система, а именно антитела, повреждают в-клетки поджелудочной железы, которые синтезируют и выделяют инсулин. Таким образом и развивается полная (абсолютная) недостаточность инсулина, требующий сразу инсулинотерапии.
Обследовать людей с высоким риском развития сахарного диабета 1 типа на предмет наличия аутоантител возможно, но, как правило, это достаточно дорогостоящая процедура, при которой нет 100 %-ой гарантии обнаружения антител в крови, в связи с чем данный метод обследования используется в большей степени в научных целях. Даже если и имеются антитела в крови, это мало чем сможет помочь человеку, так как до сих пор не существуют никаких методов, способных защититься от развития сахарного диабета 1 типа.
3. Факторы внешней среды
Факторы внешней среды, к которым относятся потребляемая нами еда, стресс, инфекции, и т.д. Как правило, такие факторы в нынешней диабетологии рассматриваются как провоцирующими элементами (триггерами).
Таким образом, можно сделать вывод, что только при одновременном сочетании генетической предрасположенности, наличия аутоантител в крови, повреждающих в-клетки поджелудочной железы, провоцирующих факторов внешней среды у человека развивается сахарный диабет 1 типа.
Что важно понимать, если в семье есть люди с сахарным диабетом 1 типа?
Если у вас есть члены семьи (сестра, брат, родители), болеющие сахарным диабетом 1-го типа, вы должны знать, что и у вас есть предрасположенность к данному заболеванию. Однако, это не означает, что оно у вас разовьется. В то же время, на данном этапе развития науки, мы не знаем, как предотвратить развитие сахарного диабета 1 типа среди людей, подверженных риску.
Я болею сахарным диабетом 1 типа, значит у моих детей тоже будет сахарный диабет 1 типа?
Сахарный диабет 1 типа встречается у 3 из 1000 людей, это в 10 раз реже, чем встречаемость сахарного диабета 2 типа. Иногда, возможно выявление лиц с повышенным риском развития сахарного диабета 1 типа. Как правило, в настоящее время генетическое исследование используется только в научно-исследовательских проектах. Большинство экспертов сходятся на мнении, что при наличии сахарного диабета 1 типа у отца, риск заболеть у ребенка составляет 5-10 %. По необъяснимой причине, риск развития сахарного диабета 1 типа у ребенка, рожденного от мамы, болеющая сахарным диабетом составляет всего 2-3 %. Если у обоих родителей имеется сахарный диабет 1 типа, частота будет значительно выше (до 30 %).
Cахарный диабет 1 типа – это ненаследственное заболевание, хотя у детей и существует риск развития сахарного диабета, это заболевание возникает отнюдь не у всех и не всегда. Повода для отчаяния – нет!
Метод исследования: Определение нуклеотидной последовательности соответствующих генетических локусов методом пиросеквенирования с использованием реагентов и оборудования фирмы Qiagen (Германия).
Cахарный диабет (СД) и его осложнения являются одной из серьезных медико-социальных и экономических проблем современного здравоохранения.
Сахарный диабет I типа встречается в европейской популяции с частотой около 1 на 500 (0,2%), в африканских и азиатских популяциях — реже. Обычно его обнаруживают в детстве или юности, и он вызван аутоиммунным поражением b-клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин. У преобладающего большинства больных детей уже в раннем детстве, задолго до развития явных проявлений болезни, вырабатываются многочисленные аутоантитела против ряда эндогенных белков, включая инсулин. При СД 1 типа существует подтверждение роли генетических факторов, однако, их процентное соотношение с вкладом средовых факторов вызывает споры.
Конкордантность (вероятность развития болезни у одного из близнецов, при условии, что второй болен) у однояйцовых близнецов приблизительно 40%, а у разнояйцовых – 5%. То есть, генетический вклад в развитие заболевания, составляет 30-40% от факторов внешней среды. По другим данным (Дедова и соавт.) примерно 80% – генетический вклад, а 20%-средовой. Считается, что непосредственной причиной СД 1 типа являются инфекции или токсические воздействия у генетически предрасположенных лиц, чья исходно аутоагрессивная иммунная система разрушает панкреатические β клетки, пытаясь справиться с патологическим агентом. К факторам внешней среды, нарушающим состояние β клеток, относят вирусы (например, эпидемического паротита, краснухи, коксакивирус B4), токсические химические вещества (например, вакор – крысиный яд) и другие цитотоксические вещества (цианистый водород из испорченной тапиоки или корней маниоки).
Генетика сахарного диабета 1 типа
- В отличие от моногенных синдромов, сочетающихся с различными нарушениями углеводного обмена, при аутоиммунном СД 1 типа причина заболевания связана не с мутациями отдельных генов, а с различными вариантами/формами/аллелями одного и того же гена, которые ассоциированы с повышенным риском развития данного заболевания.
- Не менее половины случаев семейного СД 1 типа сцеплено с генами главного комплекса гистосовместимости HLA. Наиболее важными из них являются гены, кодирующие HLA II класса- DQ и DR. (а именно, варианты DR3, DR4, а также DQA1*0501,DQB1*0201, DQA1*0301,DQB1*0302).
- Гены, отличающиеся от локусов главного комплекса гистосовместимости класса II при СД 1 типа.
Гаплотип HLA отвечает только за часть генетического вклада в риск СД 1 типа. Семейные исследования показывают, что, когда сибсы имеют те же гаплотипы МНС класса II, риск болезни составляет приблизительно 17%, что значительно ниже показателя конкордантности у однояйцовых близнецов, равного примерно 40%. Таким образом, в геноме существуют другие гены, также предрасполагающие к развитию СД 1 типа и различающиеся у однояйцовых близнецов и сибсов, имеющих аналогичные условия окружающей среды. Выявлена достоверная ассоциация между риском развития диабета и представленными ниже локусами:
| C12ORF30 | Продукт гена C12ORF30 является компонентом N-ацилтрансферазного комплекса, участвующего в обмене метионина. Также участвует в клеточном цикле: снижение экспрессии гена может привести к процессу гибели клеток. Полиморфизм в данном локусе практически в 2 раза повышает риск развития СД 1 типа. |
|---|---|
| CLEC16A | Продукт гена CLEC16A ассоциирован с развитием сахарного диабета 1 типа, полиморфизм повышает риск развития CД 1 примерно в 1,5 раза. |
| rs2544677 | Полиморфизм rs2544677 ассоциирован c риском развития сахарного диабета 1 типа, повышает риск развития CД 1 примерно в 1,5 раза. |
| INS | Инсулин – гормон пептидной природы, образуется в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Оказывает многогранное влияние на обмен практически во всех тканях организма. Основное действие инсулина заключается в снижении концентрации глюкозы в крови. Полиморфизм способствует повышению уровня аутоантител к инсулину у пациентов с СД I типа, что повышает риск его развития. По некоторым данным, этот генетический маркер находится в тройке лидирующих по определению предрасположенности к СД 1 типа, и его вклад в развитие заболевания (из всех генетических) составляет 10%. |
| PTPN22 | Ген кодирует фермент тирозин-фосфатазу, которая продуцируется в основном лимфоидной тканью и участвует в Т-клеточном сигналинге, подавляя активацию Т-клеток. |
Генетические факторы сами по себе, тем не менее, не вызывают СД 1 типа. До получения более полной картины участия генетических и негенетических факторов в развитии СД 1 типа консультирование по оценке риска остается эмпирическим.
Клиническая значимость. Учитывая важность проблемы, постоянно идет поиск новых факторов риска СД, которые дали бы возможность выявлять пациентов из группы риска задолго до формирования заболевания. В этом контексте все большее значение приобретают генетические исследования. Так, выявлены гены, связанные с развитием СД 1 типа. Генетическое тестирование позволит выявить наследственную предрасположенность, провести комплекс мероприятий для предотвращения развития и профилактики опасных осложнений СД 1 типа. В данной панели представлены гены, которые ассоциированы с риском развития СД 1 типа.
ПОКАЗАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ:
- Отягощенный семейный анамнез по СД 1 типа, прежде всего 1-ая степень родства (родитель, брат/сестра, сын/дочь);
- При наличии гипергликемии;
- Диагностированный СД 1 типа.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ:
Для каждого полиморфизма в бланке ответа в графе «Результат» указывается его аллельное состояние: «Гетерозигота» или «Гомозигота».
Пример результата исследования. Генетическая предрасположенность к сахарному диабету 1 типа.
| Параметр | Результат |
|---|---|
Полиморфизм в локусе C12ORF30 (NatB субъединица, A>G), rs17696736 | AG |
Полиморфизм в локусе CLEC16A (CLEC16A, A>G), rs12708716 | AG |
Полиморфизм в локусе rs2544677 (G>C) | GG |
Полиморфизм в гене INS, (инсулин, A>T), rs689 | AA |
Полиморфизм в гене PTPN22,(тирозинфосфатаза, G>A), rs2476601 | GG |
| Комментарий лаборатории. Один и тот же полиморфизм, являясь фактором риска по одному заболеванию/состоянию, может обладать защитным эффектом для других заболеваний. Для интерпретации результатов необходима консультация врача-специалиста. | |
| Примечание лаборатории. Для данного исследования референсные значения не существуют. | |
Внимание!
- При необходимости по результатам исследований оформляется заключение врачом-генетиком (код услуги 181021).
- Заключение врача-генетика проводится только для услуг, выполняемых в лаборатории CMD.
- Врач-генетик описывает результат в течение 10 календарных дней после готовности генетического исследования.
- Заключение врача-генетика включает объяснение значения выявленного генотипа, возможные патогенетические механизмы, связанные с развитием тех или иных состояний, индивидуальные риски развития патологических состояний и рекомендации по предотвращению, диагностике и возможным подходам ведения пациента (по согласованию с лечащим врачом).
Обращаем Ваше внимание на то, что интерпретация результатов исследований, установление диагноза, а также назначение лечения, в соответствии с Федеральным законом № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 года, должны производиться врачом соответствующей специализации.