Гиполипидемические препараты при сахарном диабете

Андрей Владимирович Сусеков

Канд. мед. наук, ст. науч. сотр., лаб. гемодиализа и плазмафереза, Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.

Инсулиннезависимый сахарный диабет как фактор риска атеросклероза и его осложнений

Согласно данным проспективных клинических исследований, наличие инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа является независимым фактором риска атеросклероза и его осложнений – инфаркта миокарда, инсульта и внезапной коронарной смерти [1-5]. Эпидемиологические данные 1999 г. свидетельствуют, что только в США насчитывалось более 10 млн. больных сахарным диабетом 2-го типа и 5,4 млн. человек, у которых диабет не был документирован в медицинских учреждениях [6]. Важно учитывать, что среди всех больных сахарным диабетом 90% приходится на инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) [6, 7]. Частота встречаемости сахарного диабета 2-го типа диабета в мире составляет 4%, в Европе – от 3 до 10%, нарушение толерантности к углеводам может быть диагностировано у 14% взрослого населения мира. Сахарный диабет 2-го типа приводит к сердечно-сосудистым осложнениям в 70% случаев [7] и к увеличению риска развития ИБС [3]:

• сердечно-сосудистая смертность при сахарном диабете достигает 70%;

• риск ИБС у больных с диабетом больше в 2-4 раза;

• сравнительный риск сердечно-сосудистой смертности выше у женщин с диабетом в 2,5 раза, чем у мужчин.

Однако у мужчин абсолютный риск выше, чем у женщин; • результаты операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) у больных диабетом 2-го типа, как правило, хуже.

По данным последнего пересмотра Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP ATP III [8]), риск сердечно-сосудистых осложнений при ИНСД считается эквивалентом ИБС, поэтому наличие ИНСД является основанием для назначения гиполипидемической терапии. В ближайшие годы намечается рост заболеваемости ИНСД. Если сейчас во всем мире насчитывается около 150 млн. больных сахарным диабетом 2-го типа, то к 2025 г. ожидается, по крайней мере, удвоение числа людей, страдающих этим тяжелым заболеванием [9].

Состояние инсулинорезистентности связано с гиперинсулинемией, которая, в свою очередь, способствует развитию атеросклероза. Однако прямой связи между инсулинорезистентностью и атеросклерозом нет. В английском проспективном исследовании больных сахарным диабетом (UKPDS) [10-12] изучалось, можно ли с помощью интенсивного контроля углеводного обмена снизить риск микро- и макрососудистых осложнений диабета. В течение 10 лет наблюдали 3867 больных сахарным диабетом 2-го типа с уровнем глюкозы натощак 6,1-15 ммоль/л. Исходные уровни общего холестерина (ХС) составили 5,5 ммоль/л у мужчин и 5,8 ммоль/л у женщин, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) – 3,6 и 3,8 ммоль/л соответственно [10]. В исследовании UKPDS 1704 больных с избыточной массой тела были рандомизированы по 3 группам: 411 пациентов контрольной группы только следовали диете, 342 больных получали интенсивную терапию метформином и 951 больной лечился другими препаратами (хлорпропамидом (265 человек), глибенкламидом (277) и инсулином (409)). У пациентов, получавших метформин, было отмечено достоверное снижение риска смерти, ассоциированной с диабетом, на 42% и общей смертности на 36% [11]. По сравнению с хлорпромамидом, глибенкламидом и инсулином метформин оказывал большее влияние на общую смертность (р = 0,021) и риск инсульта (р = 0,032). Медикаментозная терапия больных сахарным диабетом достоверно снизила риск микрососудистых диабетических осложнений на 25%. На основе результатов, полученных в исследовании UKPDS, были выделены следующие факторы риска ИБС у больных сахарным диабетом 2-го типа (в порядке значимости):

1) повышенный уровень ХС ЛНП -надежный предвестник осложнений сердечно-сосудистых заболеваний при ИНСД;

2) увеличение диастолическогоАД;

3) повышение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1C).

Патогенез липидных нарушений при сахарном диабете 2-го типа

Повышение уровня триглицериднасыщенных частиц и снижение уровня антиатерогенного ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП) -ключевые липидные нарушения при сахарном диабете 2-го типа [2, 13]. При ИНСД часто встречается вторичная дислипидемия IIb, IV или V типов с повышением уровня триглицеридов, снижением ХС ЛВП. При этом уровни общего ХС и ХС ЛНП либо в норме (гиперлипидемия IV типа), либо сильно повышены (гиперлипидемия V типа) [13].

Основу патогенеза дислипидемии при ИНСД составляет усиленная мобилизация свободных жирных кислот из периферических адипоцитов в печень, где они служат субстратом для сборки триглицериднасыщенных липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП). Одновременно снижается активность фермента липопротеидлипазы, которая расщепляет липопротеиды, насыщенные триглицеридами. Существенную роль в патогенезе дислипидных нарушений при сахарном диабете 2-го типа играет постпрандиальная (послеобеденная) липемия [14]. Это нарушение метаболизма липидов обусловлено задержкой клиренса триглицериднасыщенных частиц после пищевой нагрузки жирами. Нарушение обратного транспорта липидов на фоне послеобеденной дислипидемии ведет к усиленной мобилизации эфиров ХС в сосудистую стенку и формированию атерогенных пенистых клеток [13]. Постпрандиальная дислипидемия способствует раннему проявлению атеросклероза, в частности утолщению комплекса интима-медиа у больных сахарным диабетом [15]. По сообщению Haffner et al. [16], толщина комплекса интима-медиа (степень выраженности доклинического атеросклероза) у пациентов с сахарным диабетом без ИБС эквивалентна таковой у больных без диабета с симптомами ишемической болезни сердца. В этой связи становится особенно важным проведение активной первичной профилактики атеросклероза у больных сахарным диабетом без ИБС (назначение гиполипидемических средств), о чем указано в третьем пересмотре Национальной образовательной программы по холестерину (США) [8].

Рандомизированные клинические исследования гиполипидемических средств при сахарном диабете 2-го типа

До работы HPS (Heart Protection Study) только исследование DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) было проведено на популяции больных сахарным диабетом [17]. В нем конечные точки определялись ангиографически. Другие контролируемые клинические исследования с использованием статинов или фибратов либо исключали больных сахарным диабетом, либо включали весьма небольшую их часть [18-25] (табл. 1). Согласно данным ретроспективного анализа, максимальная польза при лечении больных сахарным диабетом 2-го типа может быть достигнута при условии вторичной профилактики ИБС у больных с высокой гиперхолестеринемией, перенесших инфаркт миокарда (исследование 4S) [19]. В этом случае для предотвращения одного ССС требуется пролечить всего 7 больных. В случае умеренной гиперлипидемии и меньшей степени риска (исследования CARE и LIPID с правастатином) абсолютное снижение риска значительно меньше – 2,7 и 3,6%. Количество больных, которых необходимо пролечить для предотвращения одного ССС, больше в несколько раз. Если у больных исходно отмечается сниженный уровень ХС ЛВП при практически нормальном уровне общего ХС и ХС ЛНП, как в исследовании VA-HIT, степень снижения риска при использовании фибрата достаточно высока (-8%). При этом количество больных, которых необходимо пролечить для предотвращения одного ССС, невелико – 12 человек. Большинство публикаций, анализирующих результаты этих исследований, включает ретроспективный анализ полученных данных, что не совсем корректно с позиций современной доказательной медицины. В исследовании CARE у больных в подгруппе ИНСД продемонстрировано снижение относительного риска повторных коронарных событий в 14,1% случаев [18]. Еще большее снижение относительного риска (-55%) у больных в подгруппе с сахарным диабетом было получено в ретроспективном анализе известного исследования 4S, где был использован Симвастатин 20-40 мг в сутки в течение 5 лет у больных, перенесших инфаркт миокарда [19].

У больных, имевших тяжелый исходный статус (перенесенный инфаркт миокарда), в исследовании 4S в подгруппе больных сахарным диабетом (плюс еще один фактор риска ИБС) был получен максимальный эффект на фоне применения Зокора® -снижение риска на 55% у больных с ИНСД и в целом у всех больных -на 42%.

Таблица 1. Контролируемые клинические исследования статинов и фибратов в подгруппах больных с сахарным диабетом 2-го типа

В исследование VA-HIT (число пациентов – 2531, принимавших гемфиброзил в дозе 1200 мг или плацебо в течение 5 лет) было включено 627 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в анамнезе [24]. У этих больных к концу исследования было получено достоверное снижение частоты сердечнососудистых осложнений на 24%, соответствующее комбинированной конечной точке (внезапная смерть + нефатальный инфаркт миокарда + инсульт). Интерпретация этих результатов ограничена ввиду отсутствия стратификации группы больных по диабету.

В исследование DAIS было включено 418 больных сахарным диабетом 2-го типа в возрасте 40-65 лет [17]. Это было двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование с применением микронизированного фенофибрата 200 мг в сутки. Важно отметить, что у этих больных сахарный диабет эффективно контролировался, средний уровень глико-зилированного гемоглобина HbA1C составлял 7,5%. Около половины больных (n = 200) имели ИБС. Средний уровень общего ХС был 5,57 ммоль/л, триглицеридов – 2,42 ммоль/л и ХС ЛВП – 1,01 ммоль/л. На фоне лечения фенофибратом было достигнуто снижение ТГ на 29%, ХС ЛВП повысился на 6%, изменения уровней ХС и ХС ЛНП не превысили 10%. По ангиографичес-ким данным лечение фенофибратом было ассоциировано с достоверным замедлением коронарного атеросклероза на 40%. Процент диаметра стеноза коронарных артерий увеличился на 42%, эти изменения были также достоверными. К сожалению, исследование DAIS не предусматривало регистрации твердых конечных точек (сердечно-сосудистая и общая смертность) и включало относительно небольшое количество пациентов (418 человек).

Симвастатин при лечении сахарного диабета 2-го типа, по данным Исследования Защиты Сердца Результаты Исследования Защиты Сердца (Heart Protection Study, HPS)

впервые были доложены на научных заседаниях Американской кардиологической ассоциации [27, 28] и неоднократно обсуждались автором в отечественной литературе [28-30]. Основной целью исследования HPS было изучение влияния ежедневного приема симвастатина (Зокор) 40 мг в сутки и “антиоксидантного коктейля”(витамин Е 600 мг, витамин С 250 мг, Р-каротин 20 мг в сутки) на общую и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с высоким риском осложнений атеросклероза.

В HPS были включены больные с высоким риском смерти от ИБС вследствие предшествующих заболеваний: перенесенного инфаркта миокарда, хронической ишемической болезни сердца, окклюзивных заболеваний экстракоронарных сосудов (сонных и периферических артерий), а также сахарного диабета и артериальной гипертензии [28]. В работу вошли пациенты в возрасте 40-80 лет (уровень общего ХС плазмы более 3,5 ммоль/л (>135 мг/дл)). Пациенты были рандомизированы по 4 группам согласно факториальному дизайну и принимали Зокор 40 мг в сутки либо с антиоксидантным коктейлем, либо Зокор с плацебо в качестве витаминного коктейля. Соответственно, группа пациентов, которым был назначен витаминный коктейль, принимала его либо с Зокором (40 мг в сутки), либо с Зокором-плацебо. Среднее снижение уровня общего холестерина в группе симвастатина в течение 5 лет наблюдения составило 0,96 ммоль/л от исходных значений.

По основным результатам HPS [28], прием симвастатина в дозе 40 мг в сутки в течение 5 лет позволил достоверно снизить сердечно-сосудистую смертность на 17% (p

Летом 2003 г. был опубликован более подробный анализ результатов исследования HPS у 5963 больных с сахарным диабетом [31]. Основная клиническая характеристика этой группы больных и группы больных без диабета представлена в табл. 2 [31]. Подгруппа больных с ИНСД состояла в основном из мужчин (70%) старше 60 лет. У большинства пациентов атеросклеротическое поражение сосудов отсутствовало. Артериальная гипертония умеренно контролировалась. Исходные показатели липидов в этих подгруппах больных были умеренно повышены – общий ХС не более 6 ммоль/л, триглицериды не более 2,3 ммоль/л. Пятая часть всех пациентов перенесла инфаркт миокарда. В обеих подгруппах индекс массы тела был умеренно повышен – 28,6 и 27,2 кг/м2 соответственно.

Прием симвастатина больными с сахарным диабетом способствовал достоверному снижению серьезных коронарных событий (первого нефатального инфаркта миокарда или внезапной коронарной смерти) на 27%, которое было схожим (-27%) и у других больных с высоким риском атеросклероза, участвовавших в HPS (табл. 3). У больных с ИНСД на фоне длительного приема Зокора сердечно-сосудистая смертность была достоверно снижена на 20% и на 37% (p = 0,0002) был снижен риск нефатального инфаркта миокарда. Аналогично этому, активная терапия симвастатином способствовала достоверному снижению первого нефатального или фатального инсульта на 25%, что было сопоставимо с основными результатами HPS (снижение риска инсульта независимо от этиологии на 25%) [27]. Это обстоятельство тем более важно, если учитывать, что в исследовании PROSPER [22] с правастатином у пожилых людей (средний возраст 78 лет) снижения риска инсульта получить не удалось, хотя возраст наряду с повышенным АД является гораздо более важным предсказательным фактором первого инсульта, чем уровень общего ХС плазмы крови. С учетом того, что средний уровень диастолического давления как у больных с диабетом, так и без него был нормальным (см. табл. 3), снижение риска инсульта у больных с ИНСД может быть отнесено не столько на счет симвастатина, сколько на счет адекватного контроля артериального давления в HPS. Снижение риска инсульта ишемической этиологии в HPS у больных сахарным диабетом составило 28%; количество инсультов геморрагической этиологии в подгруппе больных с ИНСД было очень малым для проведения адекватного анализа.

Таблица 2. Исходная клиническая характеристика больных ИНСД и без него, включенных в исследование HPS

Таблица 3. Влияние симвастатина на серьезные коронарные события, инсульт или необходимость операции реваскуляризации у больных сахарным диабетом 2-го типа

Как уже указывалось ранее [3], результаты операции АКШ у больных сахарным диабетом, как правило, не удовлетворяют ожиданиям. В этой связи очень важными представляются результаты исследования HPS в подгруппе больных сахарным диабетом в отношении уменьшения необходимости операций реваскуляризации миокарда. В основных результатах HPS указывалось снижение риска необходимости таких вмешательств на 24%, среди больных с ИНСД эта цифра была несколько меньше (-17%), однако сохранились статистически значимые различия между группами (р = 0,02). На фоне лечения симвастатином в проспективном наблюдении было отмечено снижение количества пациентов, у которых развились периферические макрососудистые осложнения, – необходимость протезирования периферических артерий ног, ангиопластика периферических сосудов, ампутации нижних конечностей или образование диабетических язв на стопе.

Пропорциональное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа на фоне лечения симвастатином не зависело от возраста, пола, концентрации креатинина, индекса массы тела, степени контроля артериальной гипертонии. В частности, когда был проведен анализ результатов исследования у 2912 больных ИНСД с окклюзивными поражениями артерий до рандомизации, степень снижения риска первого большого ССС была 33% у мужчин и 30% у женщин. Около 30% было снижение риска у лиц разных возрастных групп (40-64 и 65-80 лет). Эффект лечения симвастатином не зависел также от степени контроля сахарного диабета (уровень гликозилированного гемоглобина HbA1C меньше или больше 7%), а также исходного уровня липидов (ХСЛНП менее или более 3 ммоль/л). Переносимость симвастатина, определяемая по активности ферментов печени АСТ, АЛТ и по уровню креатинфосфокиназы, была хорошей. В частности, повышение активности АЛТболее 4 ВНП зафиксировано у 14 больных (0,47%) с сахарным диабетом 2-го типа на фоне лечения симвастатином и у 11 пациентов (0,37%), получавших плацебо.

Заключение

Сахарный диабет 2-го типа является серьезной медицинской проблемой XXI века с большим количеством микро- и макрососудистых осложнений и высокой смертностью от осложнений атеросклероза. В HPS впервые создана проспективная модель, на примере которой показана возможность существенного снижения макрососудистых осложнений диабета с использованием ингибитора ГМГ-Ко-А-редуктазы симвастатина (Зокор) в дозе 40 мг в сутки в течение 5 лет. Ранее у больных в исследовании HOPE (Heart

Outcomes Prevention Evaluation) было наглядно продемонстрирована возможность снижения сердечно-сосудистых осложнений благодаря адекватному контролю артериального давления ингибитором АПФ рамиприлом [32]. Многофакторная вторичная профилактика осложнений сахарного диабета должна включать диетические мероприятия, контроль веса тела, повышение физической активности, отказ от курения в совокупности с адекватным медикаментозным контролем артериальной гипертонии и дислипидемии. В HPS впервые была продемонстрирована дополнительная эффективность медикаментозного снижения уровня липидов с целью сокращения макрососудистых осложнений сахарного диабета. Эта эффективность не зависела от пола, возраста, предыдущего медицинского анамнеза, степени

контроля углеводного обмена и исходных показателей липидов. Кроме того, лечение симвастатином способствовало снижению риска как при первичной, так и при вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных с ИНСД. Лечение симвастатином хорошо переносилось больными, количество подъема активности АЛТ и КФК было одинаковым в группах активной терапии и плацебо.

Таким образом, назначение статинов (симвастатина, в частности) должно быть включено в обычную клиническую практику лечения больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом, безотносительно к наличию ИБС и исходных показателей липидов.