Гипотензивные препараты при сахарном диабете 1 типа

В статье описаны особенности антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом. Дана сравнительная характеристика основных антигипертензивных средств и показано их влияние на углеводный и липидный метаболизм, функциональное состояние важнейших органов и регуляторных систем организма. Предложены практические рекомендации по использованию основных антигипертензивных средств у больных сахарным диабетом и пути контроля эффективности и качества терапии. The paper describes the specific features of antihypertensive therapy in patients with diabetes mellitus. It compares major antihypertensive agents and shows their effects on carbohydrate and lipid bolisms, the al us of vital organs and regulatory patients with diabetes mellitus and ways of controlling the efficiency and quality of the therapy are given. Б.Я. Зонис Доктор мед. наук, проф., руководитель отделения артериальных гипертензий Ростовского областного кардиологического диспансера

Prof. B.Ya.Zonis, MD, , Department of Arterial Hypertensions, Rostov Regional Cardiological Dispensary

Артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет (СД) – два заболевания, довольно часто сочетающиеся у одного больного. Так, по данным многочисленных исследований, у 50 – 75% больных СД отмечается повышенное артериальное давление, причем значительно чаще у больных инсулиннезависимым СД (ИНСД). Развивающаяся при ИНСД гиперинсулинемия и инсулиновая резистентность приводят к усилению реабсорбции натрия в канальцах почек, а следовательно, к задержке жидкости в организме. Повышается также чувствительность сосудистой стенки к действию вазоконстрикторов (ангиотензин, катехоламины). Более того, гиперинсулинемия стимулирует рост сосудистого эндотелия, приводит к гиперплазии гладкомышечных клеток сосудистой стенки и сужению просвета сосудов. И, наконец, гиперинсулинемия стимулирует симпатико-адреналовую систему на уровне вентромедиальных отделов гипоталамуса. Не исключено и повышение чувствительности адренорецепторов. Все указанные механизмы способны вызвать развитие АГ [1, 2]. С другой стороны, у большинства больных АГ также отмечаются гиперинсулинемия, инсулиновая резистентность и нарушение толерантности к глюкозе. Более того, исследованиями последних лет показано, что риск развития ИНСД у больных АГ, длительное время принимавших некоторые антигипертензивные средства, в 5 – 6 раз выше. Это позволило ряду авторов рассматривать АГ как фактор риска развития ИНСД [3, 4]. Однако, вне зависимости от первопричины, оба эти заболевания приводят к общим осложнениям – обширному поражению сосудистого русла, прогрессированию атеросклероза и связанному с этим развитию инсульта, инфаркта миокарда, почечной недостаточности. Естественно, что при наличии у больного и АГ, и СД риск развития этих осложнений значительно повышается. Именно поэтому сочетание АГ и СД является прогностически очень неблагоприятным и создает большие сложности в выборе тактики лечения этих больных, поскольку, с одной стороны, необходимо компенсировать нарушения углеводного обмена, а с другой – нормализовать величину артериального давления (АД). Более того, поскольку у больных этой группы отмечается синдром метаболических расстройств, необходима нормализация липидного, водно-электролитного, пуринового и других видов обмена. Однако и этого недостаточно, поскольку конечной целью терапии является улучшение качества жизни больного и предотвращение развития серьезных, нередко опасных для жизни, осложнений. Последнее, наряду с адекватной коррекцией углеводного обмена, в значительной мере относится к антигипертензивной терапии, поскольку правильный выбор препарата, снижающего АД, в значительной мере определяет прогноз у конкретного больного. Поэтому перед началом антигипертензивной терапии у больных АГ с СД врачу необходимо решить несколько вопросов:

1. При каком уровне АД следует начинать антигипертензивную терапию?

2. С какого препарата следует начинать антигипертензивную терапию?

3. Каков должен быть контроль эффективности антигипертензивной терапии?

В настоящее время общепринятым является пограничная величина АД 140/90-95 мм рт. ст. При повышении АД выше указанного уровня следует начинать антигипертензивную терапию. Однако в ряде крупных исследований показано, что у больных СД при АД 140/90 мм рт. ст. прирост альбуминурии составляет около 25% в год, а у больных с величиной АД 120/75 мм рт. ст. нарастание альбуминурии не происходит. По мнению экспертов ВОЗ, при уровне систолического АД даже ниже 140 мм рт. ст. и диастолического АД 85 мм рт. ст. следует начинать антигипертензивную терапию [5]. В то же время следует помнить, что у большинства больных АГ и СД имеются отчетливые нарушения липидного обмена, характерные для активно прогрессирующего атеросклероза, диабетическая ангио- и нейропатия, приводящие к развитию ишемической болезни сердца, энцефалопатии, нарушению функции почек. Следовательно, резкое и значительное снижение АД может привести к нарушениям коронарного и церебрального кровотока и вызвать ряд серьезных осложнений. Поэтому, на наш взгляд, к этому вопросу следует подходить строго индивидуально, с учетом клинической картины заболевания, степени выраженности атеросклеротических изменений, состояния коронарного и мозгового кровотока, функционального состояния почек.

Второй сложный вопрос касается лекарственных средств, используемых для снижения АД у больных СД. В последние годы выделены 4 группы основных антигипертензивных средств:

1) b-адреноблокаторы;

2) диуретики;

3) антагонисты кальция;

4) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

По антигипертензивной эффективности лекарственные средства всех четырех групп примерно одинаковы. В то же время существуют довольно серьезные различия в их влиянии на метаболизм, кровообращение и функциональное состояние различных органов и регулярных систем организма.

b-Адреноблокаторы – наиболее часто используемые антигипертензивные препараты в последние 30 лет. Однако у больных СД их применение строго ограничено. Это обусловлено, в первую очередь, их отрицательным влиянием на углеводный и липидный метаболизм. Неселективные b-адреноблокаторы подавляют активность b2-адренорецепторов, в том числе и в клетках поджелудочной железы, ответственных за выработку инсулина. Таким образом, нарушается секреция инсулина. Происходит и повышение инсулиновой резистентности, обусловленное, по-видимому, ухудшением периферического кровотока в скелетных мышцах. Более того, b-адреноблокаторы нарушают восстановление уровня глюкозы в крови после гипогликемии. Последнее может быть связано как с блокадой адренозависимого гликогенеза, так и с подавлением секреции основного контринсулярного гормона – глюкагона. Способность b-адреноблокаторов пролонгировать гипогликемию особенно опасна у больных СД, поскольку эти препараты маскируют и клинические проявления гипокликемии (тахикардию, дрожь, потливость). Исследованиями последних лет показано, что возникновение гипогликемического состояния на фоне приема b-адреноблокаторов может провоцировать развитие гипертензивного криза [6].

Длительный прием b-адреноблокаторов вызывает увеличение концентрации триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности, снижая содержание холестерина липопротеидов высокой плотности. Это действие препаратов более выражено у неселективных b-адреноблокаторов. Поскольку у больных СД в большинстве случаев имеется дислипидемия, применение b-адреноблокаторов может значительно ухудшить показатели липидного обмена, способствуя прогрессированию атеросклероза.

Неселективные b-адреноблокаторы могут вызывать ишемию почек и снижение скорости клубочковой фильтрации [7], нарушенной у большинства больных СД. Длительный прием b-адреноблокаторов у некоторых больных приводит к нарушениям периферического кровотока и вызывает импотенцию, что крайне нежелательно. Описанные побочные действия значительно менее выражены при терапии селективными b1-адреноблокаторами. Поэтому, если прием неселективных b-адреноблокаторов противопоказан у больных СД, использование селективных препаратов в случаях необходимости может быть рекомендовано. Однако следует помнить, что при увеличении дозы селективность препаратов значительно снижается и может даже исчезать.

Диуретики давно используются в лечении АГ. Казалось бы, что у больных СД, имеющих в той или иной степени объемзависимый механизм АГ, использование мочегонных средств было бы патогенетически обоснованным. Однако выраженное негативное воздействие этих препаратов на углеводный и жировой обмены в значительной мере ограничивают их применение.

Прием большинства диуретиков приводит к подавлению секреции инсулина и снижению чувствительности к нему клеток мышечной и жировой ткани. Это объясняется развитием гипокалиемии и снижением концентрации калия в тканях [8]. При длительном приеме мочегонных средств в большинстве случаев развивается гипергликемия [9, 10]. Кроме того, они вызывают серьезные нарушения липидного обмена. На фоне терапии диуретиками повышается концентрация общего холестерина (за счет холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности) и триглицеридов, при неизменной либо сниженной концентрации липопротеидов высокой плотности [10, 11]. Таким образом, прием диуретиков у больных СД может в значительной мере усугубить уже имеющиеся у них нарушения липидного обмена.

Мочегонные препараты могут вызвать у больных СД ортостатическую гипотензию за счет снижения объема плазмы крови на фоне диабетической нейропатии [12]. Имеются данные о снижении потенции у мужчины на фоне терапии диуретиками, что явно нежелательно у больных СД, уже имеющих эти нарушения.

Описанные побочные действия мочегонных препаратов в значительной мере зависят от дозы используемых препаратов. Показано, что малые дозы диуретиков существенно не влияют на углеводный и жировой метаболизм и, по мнению ряда авторов, на ранних стадиях заболевания возможно использование малых доз препаратов. Однако следует отметить, что рекомендуемые малые дозы (например, гипотиазид по 12,5 – 25 мг 1 – 3 раза в неделю) не всегда достаточны для снижения АД. В последние годы появились новые мочегонные средства, например, индапамид, прием которого в значительно меньшей степени влияет на липидный и углеводный метаболизм. Однако данных по его эффективному использованию у больных СД еще явно недостаточно [13].

Антагонисты кальция прочно вошли в арсенал основных антигипертензивных средств благодаря своей высокой гипотензивной активности и значительно меньшим числом побочных проявлений. В то же время использование этих препаратов у больных СД имеет свои особенности. Так, проведенный сравнительный анализ различных групп антагонистов Са показал, что некоторые дигидропиридины могут ухудшать углеводный метаболизм, в то время как прием верапамила улучшает толерантность к глюкозе за счет усиления ее захвата гепатоцитами [14]. Кроме того, исследованиями in vitro показана способность верапамила подавлять секрецию основного контринсулярного гормона – глюкагона. В проведенных нами исследованиях было показано, что эффективная антигипертензивная терапия пролонгированным верапамилом у больных АГ с ИНСД позволила к концу 4 – 6 нед терапии снизить дозу пероральных сахароснижающих препаратов в среднем на 21,2±4,5%. И, наконец, в отличие от производных дигидропиридонов изоптин не вызывает рефлекторной активации симпатико-адреналовой системы.

Антагонисты кальция оказывают антиатеросклеротическое действие, защищая артериальную стенку от перегрузки Са, влияя на ее проницаемость. В эксперименте показано, что антагонисты Са тормозят образование атеросклеротических бляшек, агрегацию тромбоцитов и снижают синтез серотонина. В недавно проведенных нами исследованиях убедительно показана способность пролонгированного верапамила существенно улучшать показатели липопротеидограммы у больных АГ с ИНСД [15]. В то же время нифедипин может вызывать ухудшение венозного оттока из головного мозга (“синдром обкрадывания”), что у больных с диабетической нейропатией может привести к развитию ортостатической гипотензии. Учитывая тот факт, что у большинства больных АГ с СД имеются атеросклеротические изменения коронарных и церебральных сосудов, рефлекторная активация симпатико-адреналовой системы под влиянием нифедипина крайне нежелательна.

Существуют определенные особенности и во влиянии различных антагонистов Са на функцию почек. Так, под влиянием нифедипина может увеличиваться альбуминурия, в то время как прием верапамила приводит к снижению протеинурии. Последнее обусловлено дилатацией не только приносящих, но и выносящих артериол клубочков.

Проведенные нами исследования показали, что длительный прием пролонгированного верапамила у больных АГ с ИНСД приводит к исчезновению протеинурии и микроальбуминурии, нормализации скорости клубочковой фильтрации.

Таким образом, у больных АГ на фоне СД с нефропатией предпочтительнее использование верапамила, поскольку последний в значительно большей степени улучшает внутрипочечную гемодинамику.

Эффективность использования ингибиторов АПФ, особенно у больных с сочетанием АГ и СД, в настоящее время не вызывает сомнения у большинства специалистов. Лечение ингибиторами АПФ приводит к снижению инсулиновой резистентности и улучшению метаболизма глюкозы. Обычно эти эффекты препаратов связывают с увеличением образования брадикинина. В то же время улучшение микроциркуляции под влиянием ингибиторов АПФ способствует оптимизации транспорта инсулина и глюкозы к тканям. Повышение чувствительности клеток к инсулину и увеличение утилизации глюкозы под влиянием ингибиторов АПФ бывает настолько выраженным, что может вызвать гипогликемическое состояние. У некоторых больных СД прием этих препаратов может приводить к появлению ложноположительной реакции на ацетон в моче [10]. Все это диктует необходимость тщательного гликемического контроля.

В большинстве работ отмечается положительное влияние ингибиторов АПФ на липидный обмен у больных АГ с СД. Наш опыт показывает, что под влиянием терапии эналаприлом у больных АГ с ИНСД отмечается, хотя и слабо выраженная, положительная динамика концентрации общего холестерина и его фракций [15]. Кроме того, эти препараты уменьшают концентрацию серотонина и снижают агрегацию тромбоцитов. Это позволяет говорить и о некотором антиатерогенном действии ингибиторов АПФ. Общеизвестно ренопротекторное действие этих препаратов у больных АГ с СД. Этот эффект достигается не только за счет эффективного снижения АД, но и в значительной степени особенностью действия ингибиторов АПФ. Последние оказывают выраженное дилататорное действие на выносящую артериолу клубочков. Таким образом, релаксация афферентной артериолы (за счет снижения АД) и дилатация эфферентной артериолы снижают внутриклубочковое давление. Это препятствует прогрессированию нефропатии у больных АГ с СД. Более того, малые дозы ингибиторов АПФ показаны больным СД даже без АГ. Проведенные нами исследования свидетельствуют, что эналаприл и некоторые другие ингибиторы АПФ уже к 4 – 6 нед терапии приводят к исчезновению протеинурии и микроальбуминурии, нормализации скорости клубочковой фильтрации у больных АГ с ИНСД. Происходит также и нормализация активности ренин-ангиотензин-альдестероновой системы.

Таким образом, предпочтительными антигипертензивными препаратами у больных АГ с СД следует считать антагонисты кальция, преимущественно верапамил, и ингибиторы АПФ. Проведенные нами сравнительные исследования эффективности пролонгированного верапамила и эналаприла показали, что при практически одинаковой антигипертензивной активности обоих препаратов ренопротекторный эффект более выражен у ингибитора АПФ, а положительные влияния на метаболизм – у антагониста кальция. Вероятно, использование комбинации этих препаратов будет оказывать еще более благоприятный эффект у больных АГ с СД. За рубежом уже появились комбинированные препараты, в состав которых входят ингибитор АПФ и верапамил, уже первые результаты показали их высокую эффективность.

И, наконец, каков должен быть контроль эффективности антигипертензивной терапии у больных СД? Естественно, что этим больным наряду с постоянным контролем величины АД необходимо и постоянное наблюдение за уровнем гликемии. Однако и этого недостаточно. Учитывая изложенное, у больных АГ и СД, находящихся на постоянной антигипертензивной терапии, необходимо контролировать уровень общего холестерина и, по возможности, его фракций. Это особенно важно, поскольку и при СД, и при АГ наряду с ангиопатией идет прогрессирование атеросклероза. Важно также контролировать баланс калия в организме. Необходимо у больных АГ и СД в процессе антигипертензивной терапии проводить контроль функционального состояния почек путем определения суточной протеинурии, микроальбуминурии, скорости клубочковой фильтрации, величины почечного кровотока и выделительной функции почек. Это позволяет предотвратить развитие и прогрессирование нефропатии – одного из наиболее частых осложнений у больных АГ с СД. Обязательно также в процессе антигипертензивной терапии оценивать функцию сердца, состояние коронарного и мозгового кровотока.

Таким образом, адекватная, индивидуально подобранная антигипертензивная терапия у больных СД и АГ с последующим эффективным контролем в значительной мере улучшает прогноз заболевания и снижает риск развития серьезных осложнений.

Литература:

1. Аметов А.С., Демидова Т.Ю. Инсулиннезависимый сахарный диабет и артериальная гипертензия: проблемы контроля//Русский медицинский журнал .- 1997;5 (9):583-6.

2. Feener EP, King GL. Vascular dys in diabetes mellitus // Lancet – 1997. – V. 350. – Suppl. 1. – P. 9-13.

3. Reaven GV. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes 1988;37:1595-607.

4. Nilsson P. et al. Hyperinsulinaemia and other bolic disturbances in well-controlled hypertensive men and women: an epidemiological study // J. Hypertens 1990;8:953-9.

5. Борьба с артериальной гипертензией // Доклад Комитета экспертов ВОЗ. – Серия технических докладов ВОЗ. – Женева, 1996.

6. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. b-адреноблокаторы. – М., 1996, – 95 с.

7. Зонис Б.Я. Адреноблокирующие средства в диагностике и лечении артериальных гипертензий. – Ростов-на-Дону, 1992 – 125 с.

8. Lithell HO. et al. Insulin sensitivity in newly detected hypertensive patients: influence of captopril and other antihypertensive agents on insulin sensitivity and biological parameters // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991;15 (Suppl. 5): 46-52.

9. Mattock MB. et al. Glucose intolerance during diuretic therapy // Diabetes 1992;41:736-41.

10. Тюренков И.Н., Тихонов В.П. Средства современной фармакотерапии гипертонической болезни. – М., 1993 – 154 с.

11. Мазур Н.А. Гипертоническая болезнь: индивидуальный подход к выбору терапии // Русский медицинский журнал 1997;5 (9): 588-93.

12. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия) – СПБ, 1995 – 309 с.

13. Зимин Ю.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечение // Кардиология 1997;11:81 – 90.

14. Chtllingsworth MC, Kendall MJ, Wright AB. et al. The effects of verapamil, diltiazem, nifedipine and propranolol on bolic control in hypertensives with non-insulin dependent diabetes mellitus // J. Human Hypertension 1989;3:33.

15. Zonis B, Volkova N, Golubenkova N. The hypertensive therapy effects on lipoprotein bolism by hypertensive patients with non- insulin depended diabetes mellitus // Atherosclerosis 1997;134 (1,2):385.

Источник