Лечение сахарного диабета при феохромоцитоме

Введение

• Феохромоцитома (внутринадпочечниковая параганглиома) — это эндокринное заболевание, связанное с поражением мозгового вещества надпочечников, гиперсекрецией  катехоламинов, и индуцирующее нарушения метаболизма глюкозы приблизительно в 25-75% случаев.
• По мнению большинства ученых, основной механизм нарушения метаболизма глюкозы при феохромоцитоме обусловлен снижением секрециии инсулина и инсулинорезистентностью, но точный патогенез до сих пор не выяснен.
• Соматостатин впервые выделили из гипоталамуса млекопитающего в 1973 году, и первоначально он рассматривался лишь в качестве мощного ингибитора секреции гормона роста.
  • В настоящее время соматостатин считается универсальным ингибитором секреции пептида, ингибирующего секрецию различных гормонов, в том числе и инсулина.
• Всего несколько клинических случаев описывают одновременную секрецию соматостатина и катехоламинов у больных с феохромоцитомой.
• Ниже описан случай феохромоцитомы, клинически имитирующей инсулинозависимый сахарный диабет в связи с эктопической секрецией соматостатина.

Клинический случай

• В июне 2004 года 42-летняя женщина обратилась в больницу с жалобами на преходящую жажду, тошноту, головокружение и онемение конечностей, продолжающиеся примерно 1 месяц.
  • За 6 месяцев, предшествующих обращению, она потеряла около 14 кг веса (от 62 кг до 48 кг).
• Из семейного анамнеза – сахарный диабет у дедушки по материнской линии.
• При лабораторном исследовании выявлен высокий уровень глюкозы в плазме (518 мг/дл) и кетонурия.

Был поставлен клинический диагноз – диабетический кетоз.

• Назначено:
  • непрерывная инфузия физиологического раствора и инсулин внутривенно;
    • в дальнейшем способ введения инсулина был изменен на подкожные инъекции [Хумулин R и Хумулин N] с постепенным увеличением дозы;
  • через 3 недели после госпитализации препрандиальный уровень глюкозы в крови составлял приблизительно 150 мг/дл после назначения  Хумулин R (10-10-10 ЕД) и Хумулин N (0-0-0-10 ЕД).
• При УЗИ брюшной полости была выявлена опухоль правого надпочечника 5 см в диаметре.
• Пациентка была направлена в специализированную больницу для дальнейшего обследования и лечения.

• При физикальном обследовании каких-либо существенных отклонений от нормы не было выявлено:
  • рост — 156,9 см;
  • масса тела — 49,5 кг;
  • индекс массы тела — 20,5 кг/м2;
  • температура тела — 36.6°С;
  • АД — 120/82 мм рт.ст.;
  • пульс — 84 уд./мин., ритм правильный;
  • щитовидная железа слегка увеличена при пальпации;
  • живот мягкий, безболезненный.
• Лабораторные данные приведены в таблице 1.
  • Уровень глюкозы в плазме натощак – 196 мг/дл;
  • HbA1c – 13,0%.
• При КТ брюшной полости выявлено образование в правом надпочечнике с неоднородной внутренней структурой (рис. 1А).
• Сцинтиграфия с 131I мета-йодобензилгуанидином (131I-MIBG) показала накопление препарата в опухоли правого надпочечника (рис. 1В).
• В моче был обнаружен высокий уровень катехоламинов, в частности, норадреналина и адреналина.

По результатам проведенного обследования установлен диагноз – феохромоцитома.

• Хотя у больной и было выявлено при пальпации небольшое диффузное увеличение щитовидной железы и слегка повышенный уровень кальцитонина в сыворотке крови, данные УЗИ показали лишь наличие небольшой кисты без признаков какого-либо опухолевого процесса, включая медуллярную карциному.

Учитывая анамнез заболевания и результаты обследования был исключен диагноз – множественная эндокринная неоплазия.

• Клонидиновый тест, использующийся для диагностики феохромоцитомы, не проводился, так как у пациентки в моче катехоламины были чрезвычайно повышены. Кроме того, уровень АД у больной был в норме, и при проведении теста с клонидином увеличился бы риск развития гипотонии.
• На 7-й день после поступления суточное потребление энергии составило 1600 ккал, и, на фоне приема Хумулина R (10-8-10 ЕД) и Хумулина N (0-0-0-12 ЕД), уровень глюкозы в крови составлял 231, 242, 243, 177, 178, 119 и 175 мг/дл в 7:30, 10:00, 11:30, 14:00, 17:30, 20:00 и 23:00 соответственно.
• Кроме того, мочевой уровень С-пептида был низким 5.5-9.0 мкг/сут. (нормальный диапазон: 40.0-100.0 мкг/сут) (таблица 2).

Возникло подозрение на наличие у пациентки инсулинозависимого сахарного диабета.

• Дальнейшие исследования не выявили ни антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (анти-GAD), ни к островковым клеткам.
• На фоне базисно-болюсной инсулинотерапии уровень глюкозы в плазме постепенно снизился. Параллельно с этим на 10-й день вводили Доксазозин в дозе 1 мг  с постепенным увеличением дозы. Также дополнительно назначили Карведилол в дозе 10 мг на 25-й день с постепенным повышением дозы.

За 1 неделю до операции:

• уровень АД составлял приблизительно 100-120/60-80 мм рт.,
• суточное потребление энергии было 1600 ккал,
• уровень глюкозы в крови после назначения Хумулина R (10-6-8 ЕД) и Хумулина N (0-0-0-12 ЕД) составил 171, 169, 149, 144, 139, 131 и 99 мг/дл в 7:30, 10:00, 11:30, 14:00, 17:30, 20:00 и 23:00 соответственно.

Перед операцией дозы Доксазозина и Карведилола составили 4 мг и 20 мг соответственно.

• При исследовании глазного дна не было выявлено каких-либо изменений, характерных для диабетической ретинопатии, однако наблюдались незначительные изменения, характерные для артериальной гипертензии, несмотря на отсутствие эпизодов повышения артериального давления в анамнезе.
• На 38 день госпитализации выполнена лапароскопическая адреналэктомия с удалением опухоли правого надпочечника без каких-либо осложнений.
• Удаленная масса была хорошо инкапсулирована, размеры 5,0×5,0×5,5 см (рис. 2). Поверхность опухоли оказалась буроватого цвета, а поверхность разреза – от желтовато-коричневого до светло-серого оттенка с кистозными структурами неправильной формы, содержащими серозную жидкость. Очаги кровоизлияний или некроза в опухоли не были обнаружены.
• Результаты гистологического исследования приведены на рис. 3A. Гистологическое исследование выявило пролиферативные опухолевые клетки с альвеолярным рисунком (так называемый “zell-ballen” узор), имитирующий клетки мозгового вещества надпочечников.
• Соматостатин, хромогранин, синаптофизин и нейронспецифическая γ-энолаза были иммуногистохимически положительными в опухолевых клетках, но нейрофиламенты сь оказалиотрицательными (рис. 3B; данные приведены только для соматостатина).
• Уровень соматостатина в жидкости, полученной из опухоли, составил 98 пг/мл (нормальный диапазон в периферической крови: 1.0-12 мкг / мл).

Эта опухоль была расценена как феохромоцитома с эктопической продукцией и секрецией соматостатина.

• Несмотря на послеоперационную гипогликемию, потребовавшую введения 4,3-10% р-ра глюкозы и 40-220 г/сут глюкозы в течение 5 дней, уровень глюкозы в дальнейшем нормализовался.
• Инъекции инсулина были прекращены.
• Впоследствии мочевой уровень C-пептида восстановился до 81.3-87.0 мкг/сутки, и, хотя показатели глюкозы улучшились, глюкозотолерантный тест (ГТТ) с 75 г глюкозы выявил нарушение толерантности.
  • Подробная информация о ГТТ представлена следующим образом: в период времени 0, 30, 60, 90 и 120 мин. уровень глюкозы в плазме был 116, 193, 246, 230 и 172 мг/дл соответственно, а уровень инсулина был 5,7, 22,4, 35,5, 46,3, и 48,6 мкЕд/мл соответственно.
• Кроме того, уровень катехоламинов в моче практически полностью нормализовался (таблица 2).
• Послеоперационная сцинтиграфия с 131I мета-йодобензилгуанидином (131I-MIBG) не выявила накопления препарата.
• На 26 день после операции пациентка была выписана без назначения каких-либо медикаментов.
• На рис. 4 показано клиническое течение госпитализации.
• При последующем наблюдении, через 10 лет после операции, не было никаких признаков рецидива, в том числе злокачественной феохромоцитомы или любого проявления множественной эндокринной неоплазии, в том числе медуллярной карциномы щитовидной железы.

Обсуждение

• Этот случай описывает два важных момента.
  • Во-первых, достаточно редко встречается феохромоцитома в сочетании с вторичным диабетом, имитирующим инсулинозависимый сахарный диабет.
  • Во-вторых, столь же редко встречается эктопическая секреция соматостатина в феохромоцитоме в сочетании с гиперпродукцией катехоламинов.
• Таким образом, в данной ситуации не только катехоламины, но и соматостатин способствовали усугублению нарушений метаболизма глюкозы.
• Хотя феохромоцитома является одним из редких эндокринных заболеваний, способствующих развитию вторичного диабета или вторичной артериальной гипертензии, ее точная частота встречаемости прежнему требует выяснения.
  • Согласно предыдущим данным Beard и др. сообщается, что ежегодная заболеваемость феохромоцитомой составляет примерно 0,8 на 100.000 человек в год.
    • La Batide-Alanore и др. сообщили, что приблизительно у одной трети пациентов феохромоцитома, осложняется диабетом.
• Кроме того, диабетический кетоацидоз (ДКА) иногда приводит к смертельному исходу, поэтому врачи должны выявлять и лечить основную причину этого состояния как можно быстрее. В данном клиническом случае, несмотря на высокий уровень глюкозы и диабетический кетоз, кетоацидоз не развился.
• При поиске в Medline были найдены некоторые сообщения о ДКА, связанном с феохромоцитомой. Таким образом, врачи должны помнить о вероятности развития диабетического кетоза и кетоацидоза при феохромоцитоме в сочетании с сахарным диабетом.
• Катехоламины, как известно, влияют как на секрецию инсулина, так и на инсулинорезистентность у больных с феохромоцитомой.
• В целом, катехоламины тормозят секрецию инсулина через α2-адренорецепторы в поджелудочной железе, ускоряют секрецию глюкагона через β- или α1-адренорецепторы, снижают утилизацию глюкозы в скелетных мышцах, ускоряют метаболизм жиров в жировой ткани, гликогенолиз и глюконеогенез в печени через β2-адренорецепторы.
• Снижение секреции инсулина считается основной причиной нарушения метаболизма глюкозы при феохромоцитоме. Вместе с тем, возникновение инсулинорезистентности при феохромоцитоме также в настоящее время считается важным фактором.
• У данной больной оценка мочевого уровня С-пептида показала существенно сниженный уровень секреции инсулина до операции, который восстановился после операции. Таким образом, это позволило исключить возможность других заболеваний, связанных с низкой секрецией инсулина, в том числе сахарный диабет 1-ого типа, панкреатогенный диабет, митохондриальный диабет, что позволило поставить диагноз вторичного диабета вследствие надпочечниковой феохромоцитомы.
• К сожалению, для точного определения наличия резистентности к инсулину не был выполнен эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест, поэтому сочетание инсулинорезистентности со сниженной секрецией инсулина не было установлено.
• После удаления феохромоцитомы гипогликемия была устранена, и секреция инсулина восстановилась. Вместе с тем, феохромоцитома, секретирующая преимущественно адреналин, имеет большее сродство к α2-адренорецепторам, что делает возможность восстановления секреции инсулина и даже повышения его уровня выше нормы. Поэтому врачи тщательно следили за развитием гипогликемии после операции, и в итоге для ее купирования потребовалось введение лишь небольшой дозы глюкозы.

Впервые зарегистрированный случай соматостатин-продуцирующей нейроэндокринной опухоли был описан в 1977 году, и с тех пор было зарегистрировано еще более 200 подобных.

• В данном случае не было никаких данных, подтверждающих наличие множественной эндокринной неоплазии.

Типичные симптомы избыточной секреции соматостатина: диарея, холелитиаз, ахлоргидрия и диабет (так называемый «синдром соматостатиномы», описанный Krejs в 1979 г.), — встречаются редко, и большинстве описанных случаев болезнь протекает бессимптомно. Это связано с тем, что уровни соматостатина в сыворотке крови для развития подобной симптоматики должны быть очень высокими.

• В данном клиническом случае симптомы избытка соматостатина были неясно выражены, что наблюдалось и при нескольких других соматостатин-секретирующих феохромоцитомах, описанных в литературе.
• Точная доля больных, у которых наблюдается гипергликемия при соматостатин-секретирующей феохромоцитоме, остается неизвестной.
• У данной пациентки не измеряли уровень сывороточного соматостатина в периферической крови перед операцией, поэтому нельзя точно оценить влияние соматостатина на секрецию инсулина.
  • Однако, учитывая крайне низкий уровень мочевого С-пептида, можно думать, что избыток и катехоламинов, и соматостатина, усугубил расстройство метаболизма глюкозы. Поэтому в этом случае был очень низкий уровень секреции инсулина, что имитировало сахарный диабет 1-ого типа.

Таким образом, врачи должны знать и помнить о возможности совместной продукции гормонов нейроэндокринными опухолями.

• В последнее время широко признается важность генетического тестирования в диагностике феохромоцитомы и параганглиомы (PPGLs).
  • Lenders и др. в своем обзоре (2014 г.) генетического тестирования при PPGLs рекомендуют его проводить всем пациентам с PPGLs.
• Причины заключаются в следующем:
  • по меньшей мере одна треть всех пациентов с PPGLs имеют зародышевых мутации, вызывающие болезнь;
  • мутации сукцинатдегидрогеназного комплекса субъединицы B (SDHB) приводят к метастазированию в 40% или более случаев у больных с PPGLs;
  • установление наследственного синдрома у пробанда может привести к более ранней диагностике и лечению PPGLs и других синдромальных проявлений среди родственников.
• Пациентка не дала информированного согласия на проведение генетического тестирования. К счастью, за 10-летний период наблюдения после операции у нее не выявилось никаких признаков наследственного синдрома. Тем не менее, генетическое тестирование при PPGLs должно стать более распространенным во врачебной практике в будущем.
• Таким образом, врачи должны быть осведомлены о возможности одновременной секреции гормонов у больных с феохромоцитомой, особенно секреции соматостатина, когда у пациентов возникают симптомы, имитирующие инсулинозависимый сахарный диабет.

Источник:

1. Hirai H, Midorikawa S, Suzuki S, Sasano H, Watanabe T, Satoh H. Somatostatin-secreting Pheochromocytoma Mimicking Insulin-dependent Diabetes Mellitus. Internal Medicine. 2016;55(20):2985-2991.