Многофакторное управление сахарным диабетом 2 типа
Сахарный диабет представляет собой серьезную медико–социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту числа больных, хроническим течением, определяющим кумулятивный характер заболевания, высокой инвалидизацией больных и необходимостью создания системы специализированной помощи. Сахарный диабет (СД) занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно–сосудистых и онкологических заболеваний, поэтому решение вопросов, связанных с проблемой сахарного диабета, поставлено во многих странах на государственный уровень. По определению экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, «сахарный диабет является проблемой всех возрастов и всех стран».
Важнейшей проблемой современной диабетологии является разработка новых, более эффективных способов профилактики и терапии СД 2 типа, призванных сократить темпы роста численности больных в популяции, а также значительно уменьшить риск развития микро– и макрососудистых осложнений, полиневропатии, увеличить продолжительность жизни больных и минимизировать социально–экономические потери. Опираясь на данные ретроспективного анализа множества крупномасштабных, международных исследований в области диабета, констатируется необходимость эффективного многофакторного управления многочисленными нарушениями, развивающимися при СД 2 типа, что связано с большими объективными и субъективными сложностями. Отмечаются новые акценты и цели коррекции метаболических и сосудистых отклонений, пересматривается понимание роли патогенетических факторов болезни, подчеркивается приоритетность многопланового интервенционного подхода. Современная тактика ведения больных СД 2 типа должна базироваться на глубоком понимании механизмов его развития с целью коррекции ключевых патогенетических дефектов, на достижении раннего, жесткого и, одновременно, безопасного гликемического контроля, а также длительной коррекции метаболических и сосудистых отклонений.
Основным клиническим нарушением, свойственным СД, является гипергликемия, которая приобретает хронический характер и оказывает токсическое, повреждающее воздействие на многочисленные ткани–мишени. Исследования последних лет показали важнейшую и, возможно, решающую роль вариабельности суточной гипергликемии в развитии патологических изменений не только в микроциркуляторном русле, на уровне капилляров, но и в формировании патологических процессов в магистральных сосудах и миокарде. Необходимо подчеркнуть, что СД 2 типа характеризуется двумя фундаментальными дефектами: инсулинорезистентностью (ИР) на уровне печени, жировой и мышечной тканей и дисфункцией β–клеток поджелудочной железы. Длительно существующая и прогрессирующая ИР составляет патофизиологический фундамент для гиперинсулинемии и последующей декомпенсации секреторной активности β–клеток поджелудочной железы, появления гипергликемии как натощак, так и постпрандиально. Следует отметить, что большое значение имеет скорость и выраженность снижения массы функционирующих β–клеток, это определяет тяжесть заболевания, характер гипергликемии, выбор медикаментозной коррекции. В целом диапазон колебания уровней глюкозы крови зависит от количества и вида пищи, адекватного инсулинсекреторного ответа поджелудочной железы и лишь вторично – от тканевой чувствительности к инсулину. Так, мониторирование суточной гликемии у больных СД 2 типа показало увеличение на 38% постпрандиальных уровней глюкозы в кровотоке после завтрака, обеда и ужина по сравнению с аналогичными показателями в группе здоровых лиц. Причем длительность каждого колебания постпрандиального уровня гликемии составляла более 240 минут, а общая продолжительность около 13 часов за день. Значит, показатели постпрандиальной гипергликемии являются важнейшим компонентом общего метаболизма и оказывают очень существенное влияние на состояние организма.
Значимость уровней глюкозы крови в первую очередь определяется феноменом «глюкозотоксичности», который на сегодняшний день подразделяется на острый и хронический, а его влияние рассматривается шире, чем просто деструктивное воздействие на b–клетки поджелудочной железы. «Глюкозотоксичность» ответственна за прогрессирование СД 2 типа, она замыкает порочный круг нарушений, свойственных этому заболеванию. В последнее время очень часто обсуждается роль вариабельности гипергликемического профиля в патогенезе поздних осложнений и повышении сердечно–сосудистой и цереброваскулярной заболеваемости, развитии ишемической болезни сердца. Большинство так называемых сердечно–сосудистых факторов риска у больных СД 2 типа напрямую связаны с повышением гликемии натощак и после приема пищи. Гипергликемия вносит существенный вклад в образование атеросклеротических бляшек на всех этапах. Атерогенные изменения липидного профиля напрямую коррелируют с повышением уровней глюкозы крови, они умножаются в постпрандиальном состоянии. Уровни триглицеридов, процессы окисления липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) также тесно связаны с гипергликемией и, в свою очередь, снижаются при ее нормализации. В равной степени отмечается прямая зависимость между выраженностью гипергликемии и повышением факторов свертываемости крови и активности тромбина при СД 2 типа. И, наконец, существуют убедительные доказательства того, что гипергликемия может самостоятельно вызывать эндотелиальную дисфункцию, а также повышать показатели артериального давления как у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), так и у больных СД 2 типа. В последние годы оксидативный стресс и эндотелиальная дисфункция были признаны наиболее значительным патофизиологическим звеном между сердечно–сосудистыми заболеваниями и СД 2 типа. Специфические изменения сосудистой стенки, безусловно, напрямую зависят от длительности и выраженности хронической гипергликемии и ее пиковых значений, а ее адекватный контроль путем коррекции инсулиновой секреции и ИР является необходимым условием для предотвращения развития сердечно–сосудистых заболеваний, улучшения прогноза и качества жизни больных.
Итак, современные проблемы управления СД 2 типа приобретают новый характер, ставятся задачи достижения более раннего и жесткого гликемического контроля, снижения постпрандиальных пиков и гипогликемических эпизодов, нормализации вариабельности гликемического профиля, уменьшения ИР. Современное медикаментозное противодиабетическое лечение должно быть не только безопасным и эффективным – оно призвано замедлять темпы прогрессирования заболевания и даже восстанавливать массу функционирующих b–клеток и т.д. Для выполнения поставленных задач предлагаются определенные тактические подходы. Первое – это частый контроль уровня НВА1с (1 раз в 3 месяца) и незамедлительная интенсификация лечения в зависимости от полученного результата. Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации и Российского Федерального руководства целевым значением HbA1c для больных СД 2 типа является уровень менее 7%. Однако подчеркивается необходимость индивидуализации целевого значения НВА1с и важность максимального, но безопасного (без эпизодов гипогликемии) приближения его к диапазону нормы (4–6%). Более низкие целевые параметры гликемического контроля могут предназначаться лишь для части пациентов, с небольшой длительностью СД 2 типа, большим ожиданием продолжительности жизни, при отсутствии значимых сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ). Эта категория больных СД 2 типа может получить дополнительные микроваскулярные преимущества от достижения более низкого целевого уровня HbA1c <7%. Другая часть пациентов, в анамнезе которых отмечаются тяжелые или частые гипогликемические реакции, с ограниченными ожиданиями продолжительности жизни, большой длительностью СД, с микро– и макрососудистыми осложнениями, напротив, могут получить пользу от менее жесткого целевого уровня HbA1c – (м.б.>7%). Баланс между потенциальными преимуществами и возможными рисками жесткого гликемического контроля, а также интенсификации лечения должен определяться в каждом конкретном случае. Кроме того, подчеркивается роль самоконтроля показателей глюкозы плазмы натощак (не выше 5,5 ммоль/л) и постпрандиально (ниже 7,5 ммоль/л).
Второе – это ранний переход на комбинированную терапию. Хорошо известно, что первым шагом в лечении СД 2 типа являются мероприятия по изменению образа жизни, направленные на изменение пищевого поведения, повышение уровня физической активности, снижение массы тела. Наряду с этим признана необходимость одновременного присоединения метформина при отсутствии противопоказаний или значимых побочных эффектов. Ставится задача одновременной, ранней коррекции всех патогенетически значимых дефектов СД 2 типа, наравне с метаболическим контролем, с целью снижения темпов прогресса основного заболевания. Вид выбранной противодиабетической монотерапии во многом определяет динамику этих важных аспектов. Так, крупное 5–летнее исследование ADOPT четко изучило все преимущества и недостатки длительной монотерапии различными пероральными, сахароснижающими препаратами (ПСП) – росиглитазоном (Авандия), метформином и глибенкламидом. Оказалось, что в среднем росиглитазон (Авандия) обеспечивал успешный целевой контроль СД 2 типа, согласно уровню НВА1с на 2 года дольше, по сравнению с глибенкламидом и на 1 год по сравнению с метформином. В дополнение к этому были выявлены различия по влиянию указанных препаратов на секреторную активность b–клеток и их чувствительность к глюкозному стимулу. Следует подчеркнуть, что именно этот дефект рассматривается в качестве ключевой причины прогрессирования СД 2 типа и усиления гипергликемии. Темпы снижения функциональных способностей b–клеток на фоне росиглитазона (Авандии) составлял 2% в год, в то время как на фоне терапии метформином этот показатель был 3%, а глибенкламидом – 6% в год. Несомненно, способность сохранять секреторную функцию b–клеток, является очень существенным преимуществом. К сожалению, любые ПСП не обладают способностью воздействовать на все ключевые звенья патогенеза СД 2 типа. Возможности обеспечивать долгосрочный контроль уровня глюкозы в крови на должном уровне ограничены, и возникает потребность в комбинированной терапии.
Третье – это четкое выполнение пациентом рекомендаций врача, систематический прием препаратов без пропусков и перерывов, то, что называют комплаентностью. Результаты исследований свидетельствуют о том, что значительная часть больных СД допускает нарушения в приеме ПСП, демонстрируя неудовлетворительный уровень приверженности лечению – от 31 до 60%. По обобщенным данным Cramer J.A. и соавторов, лишь 58% больных СД принимают ПСП регулярно (более 80% дней в году). Кроме этого, достаточно распространенным является полное прекращение медикаментозной терапии по собственной инициативе больного (8–16% случаев). Изучение основных причин невыполнения врачебных рекомендаций показало, что лишь часть из них имеют отношение к пациенту: социальное и финансовое положение, недостаточное понимание важности для здоровья, предубеждения в отношении лечения, и т.д. Другие факторы заключаются в длительном, хроническом течении заболевания, и необходимости пожизненного лечения, характеристиках используемого лекарственного средства, пути введения, сложности режима дозирования, реальных или предполагаемых побочных эффектах и т.д. Следовательно, нужны фиксированные комбинации.
Предлагаемые на сегодняшний день современные алгоритмы ведения больных СД 2 типа учитывают все указанные потребности. Выбор конкретной комбинации медикаментозных средств базируется на оценке выраженности и длительности гипергликемии, уровня НВА1с, наличия диабетических осложнений в органах–мишенях. Кроме того, важно учитывать наличие висцерального ожирения, сопутствующие заболевания, возраст, предпочтения и мотивацию больного. На выбор способа лечения влияет переносимость лекарственной терапии, выраженность побочных эффектов, риск развития гипогликемий и соблюдение пищевых рекомендаций. Необходимо помнить и о важности соблюдения сроков (3 месяца) безопасного достижения всех целей терапии СД 2 типа. Все больше это обусловливает раннее применение современных комбинированных препаратов и многофакторное воздействие на сосудистые и метаболические нарушения.
Одним из таких средств, зарегистрированных в России, является Авандамет, представляющий собой фиксированную комбинацию росиглитазона (Авандии) с метформином. Авандамет высоко эффективен и безопасен, может применяться независимо от приема пищи и не вызывает гипогликемических реакций. Авандамет доступен в нескольких дозировках: 1 мг Авандии + 500 мг метформина (1/500 мг), 2 мг Авандии + 500 мг метформина (2/500 мг), 2 мг Авандии + 1000 мг метформина (2/1000 мг) и 4 мг Авандии + 1000 мг метформина (4/1000 мг), что позволит легко подобрать необходимую суточную дозу с учетом индивидуальных особенностей каждого больного. Особенно важно, что по сахароснижающей эффективности, которая в первую очередь оценивалась по уровню НВА1с, Авандамет был абсолютно сопоставим с раздельной комбинацией препаратов сульфонилмочевины и метформина. Однако снижение НВА1с у больных, получавших Авандамет, сопровождалось статистически значимым улучшением функции b–клеток поджелудочной железы, о чем свидетельствовали биохимические маркеры и расчетные индексы, через 52 недели терапии. Было установлено, что применение Авандамета может позволить добиться целевых уровней НВА1с менее 7% почти у 77% больных, что крайне заманчиво. При этом эпизоды гипогликемии отмечались в пять раз реже при терапии Авандаметом по сравненнию с комбинацией сульфонилмочевины и метформина. Все основные параметры липидного обмена (уровней триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, общего холестерина) могут оставаться без изменения или характеризоваться незначительной динамикой на фоне лечения Авандаметом, однако уровень свободных жирных кислот статистически значимо снижается, что уменьшает выраженность липотоксичного действия. Параметры амбулаторного уровня диастолического артериального давления и важнейших кардиоваскулярных маркеров, таких как высокочувствительный СРБ и РАI–1, статистически достоверно снижались в группе Авандамета, что также благоприятно для сосудистого русла. Особенно следует подчеркнуть необходимость контроля периферических отеков, которые являются достаточно редким побочным эффектом, но показанием для отмены препарата. Перед назначением Авандамета необходимо тщательно обследовать пациента в отношении сердечной недостаточности и учесть все противопоказания.
Следуя современным международным рекомендациям и выполняя требования по подбору адекватной и эффективной гипогликемизирующей терапии, мы сможем улучшить результаты лечения и добиться лучших отдаленных исходов.
Данная статья опубликована
при финансовой поддержке компании GlaxoSmithKline
Сахарный диабет 2 типа (СД 2) является постоянно прогрессирующим заболеванием. Установлено, что каждую 21 секунду на нашей планете один человек заболевает сахарным диабетом. По тяжести осложнений и сложности лечения диабет находится на первом месте среди эндокринных заболеваний.
Вопросы эффективности применения различных схем лечения заболевания и его осложнений были в центре внимания участников V Междисциплинарной конференции «Мультидисциплинарное и многофакторное управление СД 2 типа». Мероприятие состоялось 7 февраля 2011 г. и было посвящено 90-летию открытия инсулина.
Его организаторами выступили кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО, Российская ассоциация эндокринологов (РАЭ), Центр ВОЗ по обучению и информатике в области диабета.
Профессор А.С. АМЕТОВ, зав. кафедрой эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО
Как известно, в основе сахарного диабета 2 типа лежит прогрессирующее снижение секреции инсулина. Первоначально у большинства пациентов с СД 2 гликемию удается контролировать путем модификации образа жизни, включая диету и физическую активность, применение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Однако для поддержания целевых показателей гликемии многим больным требуется назначение инсулина, поэтому инсулинотерапия необходима на определенном этапе развития СД и должна начинаться своевременно.
Профессор А.С. АМЕТОВ (д. м. н., зав. кафедрой эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО) дал в своем выступлении научное и практическое обоснование ранней инсулинотерапии. «Ранняя инсулинотерапия способствует снижению, преодолению глюкозотоксичности, позволяет оптимизировать и/или восстановить первую фазу секреции инсулина, что было доказано целым рядом исследований», – подчеркнул он. В идеале заместительная инсулинотерапия должна как можно точнее имитировать физиологическую секрецию инсулина. По словам Александра Сергеевича Аметова, современные аналоги инсулина способны обеспечить улучшение сахара в крови, снижение риска гипогликемий, предотвратить развитие поздних осложнений. Для стартовой терапии можно использовать базальный инсулин длительного действия, например гларгин. Это инсулин суточного действия, который вводится однократно, независимо от стадии заболевания. Он обеспечивает надежный гликемический контроль со значительно меньшим риском развития гипогликемии, по сравнению с инсулинами НПХ. Инсулиновый аналог гларгин имеет очень простой и четкий алгоритм титрации, хорошо понятный пациентам. При более позднем начале инсулинотерапии приходится уже применять и базовую, и прандиальную терапии.
Профессор Г.Р. ГАЛСТЯН (д. м. н., зав. отделением терапевтических и хирургических методов лечения диабетической стопы ФГУ «Эндокринологический научный центр») представил данные обзора 22 рандомизированных контролируемых исследований по оценке различных режимов инсулинотерапии. «Метаанализ показал, что с точки зрения достижения целевых значений гликемии при СД 2 типа наиболее эффективным является использование готовых смесей, но при этом возрастает частота гипогликемии и вероятность прибавки массы тела. Для нас это очень важный посыл, чтобы сконцентрировать наши усилия на снижении негативных последствий», – подчеркнул он. Инсулиновые аналоги помогают снижать риск гипогликемических эпизодов на 19–20%. Согласно консенсусу Американской ассоциации клинических эндокринологов (2009), при терапии СД 2 типа не рекомендуется (по возможности) использовать человеческий короткий инсулин и инсулин НПХ, поскольку эти препараты инсулина недостаточно предсказуемы по своему временному эффекту и, соответственно, по имитации нормального физиологического профиля.
В результате доза, необходимая для контроля гипергликемии, часто ассоциируется с повышенным риском гипогликемий. По мнению Гагика Радиковича Галстяна, важным моментом при проведении инсулинотерапии является контроль эффективности вводимой дозы препаратов, в том числе и со стороны пациентов. Необходимо обучать больных самоконтролю заболевания, что должно привести к своевременной интенсификации терапии и контролю гликемии. В том случае если уровень гликированного гемоглобина не достигнут, необходимо оптимизировать терапию. К сожалению, от начала болезни до постановки диагноза проходит слишком много времени, в течение которого неконтролируемый сахарный диабет 2 типа вызывает множество патологических процессов, не только на уровне бета-клеток и поджелудочной железы, но и в почках,
нервах, сосудах.
Профессор А.С. АМЕТОВ в своем втором выступлении, посвященном сердечно-сосудистым рискам при СД 2 типа и возможностям терапии ингибиторами ДПП-4, отметил преимущество их раннего назначения на примере применения препарата вилдаглиптин. Большой интерес, по его словам, представляет комбинация вилдаглиптина с метформином. Оказалось, что подобная комбинация значительно улучшает гликемический контроль, позволяет снизить риск гипогликемий и поддерживать нормальную массу тела. Вилдаглиптин также улучшает чувствительность к инсулину. Он имеет выраженные преимущества на старте и продолжении медикаментозной терапии СД 2 типа, улучшая контроль без гипогликемий и повышения массы тела. Длительная декомпенсация СД 2 может стать причиной различных сосудистых осложнений, в том числе и диабетической ретинопатии. Сосуды сетчатки глаза становятся ломкими, теряют эластичность, со временем снижается острота зрения, а без лечения и контроля сахара крови наступает слепота. К сожалению, на ранней стадии это заболевание протекает бессимптомно.
О необходимости раннего вмешательства и своевременного поддержания целевого уровня HbA1c, как одного из средств профилактики развития сосудистых осложнений СД 2 типа, говорила в своем выступлении профессор Т.Ю. ДЕМИДОВА (кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО). «Микрососудистые осложнения при раннем вмешательстве имеют четко доказанные преимущества, в среднем на 25% уменьшается их количество при раннем гликемическом контроле», – отметила Татьяна Юрьевна Демидова.
С анализом реальной практики лечения больных СД по результатам общероссийской наблюдательной программы «ДИА-контроль» участников конференции познакомила профессор М.В. ШЕСТАКОВА (д. м. н., директор института диабета ФГУ ЭНЦ). Целью исследования было получить информацию о многообразии клинических проявлений и характере терапии пациентов с СД. Сбор данных путем анкетирования проходил с марта по август 2010 г. В исследовании приняли участие 5202 пациента с СД 1 и 2 типа из Москвы, Санкт-Петербурга, Омска, Ставрополя, Екатеринбурга. Большинство (88%) имело сахарный диабет 2 типа. У всех пациентов во время визита к врачу определялся уровень гликированного гемоглобина и, как показали данные, у 35% больных уровень HbA1c оказался меньше 7%, у 26% отмечалось пограничное состояние, декомпенсированное состояние было зафиксировано у 39% анкетируемых больных.
Был сделан сравнительный анализ терапии таблетированными препаратами до и после визита к врачу. Доля больных, принимавших метформин до визита к эндокринологу, после визита увеличилась с 63% до 69%; возросла и доля пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4, – с 9% до 35%; снизилась доля пациентов, принимавших сульфомочевину (с 55% до 43%). «Следует отметить: в тех случаях, когда уровень HbA1c не снижался, врачи чаще всего увеличивали дозу препарата, а не назначали второй препарат, хотя комбинация всегда более эффективна, чем монотерапия», – подчеркнула Марина Владимировна Шестакова. Тем не менее за последние 4 года стратегия лечения СД 2 типа претерпела определенные изменения – значительно выросло число больных, получающих те или иные варианты инсулинотерапии, – с 14% в 2006 г. до 38% в 2010 г., а также тех, кто использует комбинированную терапию – с 18% до 32% соответственно.
Однако несмотря на значительные возможности медикаментозной терапии, остаются нерешенными многие проблемы, в частности, связанные с достижением удовлетворительного гликемического контроля. Ведущие специалисты пришли к мнению о необходимости изменить алгоритмы лечения сахарного диабета в сторону персонифицированной терапии, а именно: назначать лечение, исходя из индивидуальных особенностей больного – его возраста, риска гипогликемических состояний, наличия осложнений, исходного уровня гликированного гемоглобина. Только в этом случае можно будет реально добиться достижения целевых показателей терапии