Можно ли принимать аторис при сахарном диабете
На сегодняшний день самыми популярными препаратами в мире стали статины. Первым показанием к назначению статинов была гиперхолестеринемия, сейчас область применения статинов гораздо шире и возможности применения статинов не ограничиваются одним только нарушением липидного обмена. Одновременно расширился спектр заболеваний, при которых показана терапия статинами. В последнее время активно обсуждаются вопросы применения статинов в управлении сахарным диабетом 2 типа (СД 2).
Сахарный диабет считается состоянием высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, в связи с чем СД 2 отнесен Американской кардиологической ассоциацией к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ). Кроме того, сахарный диабет часто сочетается с другими состояниями высокого риска осложнений ССЗ, такими как артериальная гипертензия и гиперхолестеринемия, что делает необходимым назначение препаратов, способных снизить этот риск. Результаты UKPDS (the United Kingdom Prospective Diabetes Study) показали, что интенсивный контроль гликемии достоверно снижает риск микрососудистых осложнений диабета, но не оказывает значимого влияния на макрососудистые осложнения и общую смертность [1].
Эффективность статинов в плане снижения риска осложнений ССЗ у больных СД 2 подтверждена рядом исследований. В Scandiian Simvain Survival Study было получено первое указание на то, что снижение общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) способно улучшить прогноз больных диабетом, страдающих ИБС. По результатам этого исследования, снижение ХС ЛНП сопровождалось уменьшением риска коронарных событий как у больных СД, так и у лиц без диабета, однако, польза снижения липопротеинов у диабетиков оказалась выше, чем у лиц без диабета (снижение риска коронарной смерти и инфаркта миокарда на 55% и 32% соответственно) [2]. Следующее крупное исследование Heart Protection Study убедительно доказало эффективность применения статинов у пациентов с СД 2 без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС). Применение симвастатина по сравнению с плацебо статистически значимо снижало коронарную смертность на 20%, а частоту развития первого нефатального ИМ – на 37% [3]. Collaborative Atorvain Diabetes Study стало первым крупным испытанием эффективности применения статинов для первичной профилактики ИБС, включавшем только больных СД 2. В результате исследования основной комбинированный показатель частоты развития первого неблагоприятного клинического исхода: острого коронарного заболевания, инсульта или выполнения реваскуляризации миокарда в группе аторвастатина оказался на 37% ниже, чем в группе плацебо [4]. Однако сходный пороговый уровень ХС ЛПНП, при котором применение статинов у больных СД 2 типа можно считать обязательным, не определен. Исследователи CARDS полагают, что «один уровень ХС ЛПНП не может определять назначение или неназначение статинов пациентам с диабетом 2 типа, и после завершения этого исследования основной клинический вопрос заключается уже не в выяснении целесообразности применения статинов у всех больных СД 2 типа, а в том, существуют ли среди них лица с настолько низким риском развития ССЗ, чтобы можно было отказаться от использования статинов» [5].
С целью сравнения эффективности липидснижающей терапии для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий у больных СД 2 типа португальскими учеными был выполнен мета-анализ опубликованных рандомизированных клинических испытаний (РКИ). Липидснижающая терапия, назначенная с целью первичной профилактики, была одинаково эффективна как у пациентов с СД 2, так и без него. Снижение риска первого неблагоприятного клинического исхода, связанного с поражением коронарных артерий, составило 21% у больных СД 2 и 23% у лиц без СД на фоне терапии статинами. При анализе РКИ по вторичной профилактике осложнений ССЗ среднее снижение риска коронарных событий было сходным, однако абсолютное снижение риска оказалось в 3 раза больше в группах вторичной профилактики, чем в группах первичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Кроме того, выявлен ряд различий в группах вторичной профилактики между диабетиками и лицами без СД. Снижение риска нефатального инфаркта миокарда на фоне терапии статинами составило 39% у больных СД 2 и 29% у лиц без СД, снижение риска смерти от коронарных событий – 30% у пациентов с СД 2 и 21% у лиц без диабета, снижение риска инсульта – 36% и 22%, снижение реваскуляризации миокарда – 30 и 23% соответственно. Таким образом, польза вмешательства оказалась выше у пациентов с СД, особенно при вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий [6].
Помимо многократно доказанной липидснижающей эффективности, статины обладают рядом дополнительных полезных свойств. Статины способны воздействовать на стабильность атеросклеротической бляшки, чему в настоящее время придается решающее значение в предотвращении сердечно-сосудистых событий. Механизм этого воздействия заключается в непрямой активации PPAR-рецепторов. Известно, что в результате подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы под влиянием статинов уменьшается количество мевалоновой кислоты, промежуточного продукта синтеза холестерина. Мевалоновая кислота в нормальных условиях стимулирует продукцию специфических белков, которые снижают чувствительность PPAR-рецепторов. Таким образом, снижение синтеза мевалоновой кислоты способствует активации PPAR-рецепторов под влиянием физиологических стимулов, к которым относятся в первую очередь свободные жирные кислоты (СЖК). Уровень СЖК при СД 2 резко повышен, что увеличивает значимость этого механизма действия статинов при сахарном диабете. Активация PPAR-рецепторов, расположенных в моноцитах и макрофагах, ведет к снижению продукции факторов тканевого воспаления, а активация PPAR-рецепторов эндотелиальных клеток приводит к снижению продукции эндотелина-1 и повышению выработки оксида азота, что в совокупности стабилизирует атерому и уменьшает опасность разрыва атеросклеротической бляшки [7].
К другим эффектам статинов, способным повлиять на сердечно-сосудистый риск, относятся противовоспалительный, антиагрегантный и антиоксидантный. Перечисленные эффекты не зависят от гипохолестеринемического действия статинов, и значение их возрастает по мере получения все больших доказательств в пользу воспалительной теории атерогенеза [8]. В качестве подтверждения возможной роли плейотропных эффектов статинов в снижении риска сердечно-сосудистых событий многие рассматривают раннее проявление благоприятного клинического эффекта статинов: через 6 месяцев после начала лечения в исследовании WOSCOPS, и через 7 месяцев – в LIPID. Считается, что само по себе снижение уровней липидов сказалось бы на клиническом течении заболевания значительно позже [9]. Кроме того, значимость плейотропных эффектов статинов в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений подтверждается в ретроспективном анализе исследования PROVE-IT TIMI 22, где было показано, что наибольшую пользу от лечения аторвастатином в дозе 80 мг/сут. получили те пациенты, у которых одновременно с уменьшением концентрации ХС ЛПНП крови произошло снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) [10]. Помимо влияния на риск осложнений ССЗ, плейотропные эффекты статинов могут оказывать воздействие на развитие микрососудистых осложнений при сахарном диабете. Статины снижают содержание в плазме С-реактивного белка, подавляют синтез провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-a, интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6 и ИЛ-8, а также способствуют улучшению регионарного кровотока посредством воздействия на выработку оксида азота [8]. Кроме того, статины обладают способностью улучшать функцию эндотелия.
Плейотропные эффекты аторвастатина (Аторис, KRKA, Словения), в частности, влияние на функцию эндотелия, изучались в российском рандомизированном клиническом исследовании ФАРВАТЕР (Эффективность действия аторвастатина на сосудистую стенку и СРБ). Целью исследования была сравнительная оценка эффективности воздействия Аториса в дозе 10 мг/сут. и 20 мг/сут. на содержание липидов крови, С-реактивного белка, фибриногена и функциональное состояние сосудистой стенки. В исследовании принимали участие 50 пациентов с документированной ИБС и гиперлипидемией (исходный уровень ХС 6,2 ммоль/л, ЛПНП – 4,2 ммоль/л). Через 24 нед. лечения Аторисом 10 мг/сут. произошло достоверное снижение ХС ЛПНП на 34,9%, в результате терапии Аторисом в дозе 20 мг/сут. отмечено снижение ХС ЛПНП на 43,9%. Уровень СРБ снизился на 15 и 20% при лечении Аторисом в дозе 10 и 20 мг/сут. соответственно, однако эти изменения не достигли уровня статистической значимости. Уровень фибриногена также достоверно не изменялся на фоне терапии Аторисом. Хорошие результаты были получены в отношении влияния терапии Аторисом на функциональное состояние сосудистой стенки. За три месяца лечения произошло достоверное улучшение эндотелий-зависимой вазодилатации на 52%, увеличение растяжимости на 45% и уменьшение жесткости сосудистой стенки на 25%, при этом достоверной разницы между группами пациентов, получавших разные дозы Аториса, не выявлено [11,12]. Таким образом, в исследовании ФАРВАТЕР был продемонстрирован положительный эффект терапии аторвастатином (Аторис) на эндотелиальную функцию сосудов.
Еще одно исследование изучало функцию эндотелия у пациентов с СД 2 и артериальной гипертензией на фоне применения симвастатина (Вазилип) [13]. В этом исследовании в очередной раз получено доказательство высокой гиполипидемической эффективности Вазилипа у больных СД 2, причем достигнутый эффект сохранялся в течение всего времени наблюдения без изменения дозы препарата (10-20 мг/сут.). Кроме того, в результате 6-месячного приема препарата Вазилип оказал положительное воздействие на метаболизм оксида азота и содержание в крови ФНО-a – основных цитокинов, отражающих состояние эндотелия. Оксид азота – базовый фактор антиатерогенеза, который противостоит формированию атеросклеротической бляшки на всех этапах. К тому же оксид азота считается одним из стимулов, вызывающих при повышении концентрации глюкозы крови высвобождение инсулина и увеличение потребления глюкозы тканями. Снижение концентрации ФНО-a в крови, помимо улучшения эндотелиальной функции, также может способствовать повышению чувствительности тканей к инсулину [14].
Эндотелиальная дисфункция лежит в основе сосудистых нарушений при сахарном диабете. Главной клеткой-мишенью, подвергающейся максимальному воздействию гипергликемии, является сосудистый эндотелий. В первую очередь нарушается синтез оксида азота, который считается «модератором» всех функции эндотелия, что ведет к сниженной релаксации сосудов, повышенной проницаемости, ускоренной пролиферации гладкомышечных клеток и повышенному тромбообразованию. Все эти процессы приводят к повреждению микрососудов сетчатки и почек, а также к формированию атеросклеротических бляшек в крупных сосудах. Нарушение функции эндотелия возникает еще на стадии нарушения толерантности к глюкозе и нарастает по мере прогрессирования сосудистых осложнений СД [14]. Эндотелиальная дисфункция при СД проходит три стадии, последняя из которых характеризуется истощением эндотелия и гибелью клеток. Однако даже на этой стадии при адекватном лечении (коррекция гипергликемии, дислипидемии и артериальной гипертензии) возможно начало репаративных процессов в эндотелии. Следует отметить, что это свойство статинов проявляется даже при использовании малых доз и для этого не требуется продолжительного лечения. Таким образом, положительные эффекты применения статинов в управлении СД 2 заключаются не только в коррекции дислипидемии и снижении риска осложнений ССЗ, но и в улучшении функции эндотелия, антиагрегантном и антиоксидантном действии.
Хорошо известно, что к моменту установления диагноза сахарного диабета 2 типа у большинства больных уже имеются микрососудистые осложнения, а также те или иные атеросклеротические нарушения. В настоящее время обсуждаются вопросы начала терапии на стадии предиабета с целью профилактики этого заболевания и предотвращения развития осложнений. Возможны следующие стратегии коррекции предиабета: помимо изменения образа жизни, эффективность в профилактике диабета доказана для метформина, росиглитазона и акарбозы. В опубликованных результатах показано, что интенсивная коррекция гипергликемии на стадии нарушения толерантности к глюкозе или нарушенной гликемии натощак способствовала снижению частоты развития СД, однако не снижала риск сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании DREAM (Diabetes reduction assesment with rampril and rosiglitazone medication) частота развития СД 2 на фоне 3-летней терапии росиглитазоном в дозе 8 мг/сут. составила 11,6% против 26,0% в группе плацебо, в группе терапии рамиприлом 15 мг/сут. частота развития СД 2 достигала 18,1%, при этом различий с плацебо практически не было – 19,5%. И хотя росиглитазон способствовал предотвращению развития СД, частота сердечно-сосудистых событий была сходной в группах росиглитазона и плацебо: 0,5% против 0,1% соответственно [15]. Препараты, действие которых направлено на коррекцию углеводного обмена, могут в небольшой степени повлиять на профилактику сердечно-сосудистых событий только посредством замедления развития сахарного диабета и, конечно, не способны соперничать в эффективности со статинами. Таким образом, создаются предпосылки для начала терапии статинами на стадии предиабета с целью коррекции атеросклеротических нарушений. К тому же теоретически это позволит замедлить развитие СД 2, так как нарушение липидного обмена – основная точка приложения действия статинов – представляет собой одно из ключевых звеньев в патогенезе СД 2.
В настоящее время лишь небольшое число больных СД 2 получают гиполипидемическую терапию статинами даже при наличии ССЗ [16]. По данным эпидемиологического исследования ОСКАР, в клинической практике только 5,3% больных из пациентов, имеющих факторы риска развития осложнений ССЗ, получают гиполипидемическую терапию статинами, причем только 4,3% достигают целевых уровней липидов [17]. Во второй части программы ОСКАР всем 7098 пациентам был рекомендован прием статинов: 86,9% больным был назначен симвастатин (Вазилип) в дозе 20 мг/сут., остальным – аторвастатин (Аторис) 5-10 м/сут. (при этом пациенты сами приобретали лекарство). Целью исследования была оценка возможности коррекции уровня факторов риска с помощью препаратов с доказанным положительным эффектом на прогноз в реальной практике. Уже через 8 нед. терапии удалось достичь снижения уровня ХС на 23%, при этом целевого уровня ХС крови 2,6 ммоль/л достигли 17% больных. Общее снижение риска развития осложнений ССЗ составило 34%. Отмечено незначительное число случаев нежелательных явлений – 2,7%, из которых большая часть приходится на нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. В программе ОСКАР была показана возможность коррекции сердечно-сосудистых рисков при использовании небольших доз статинов (Вазилип, Аторис) в реальной клинической практике [18].
В настоящее время есть убедительные научные доказательства и клинические данные, подтверждающие необходимость широкого использования статинов для активной первичной и вторичной профилактики атеросклероза у больных СД 2. Результаты исследований свидетельствуют о том, что гиполипидемическая терапия показана больным СД 2, даже если у них нет клинических признаков ИБС или высокого уровня ХС. Кроме того, терапия статинами может быть эффективна для предотвращения развития СД 2 и его микрососудистых осложнений. Хорошо зарекомендовали себя в клинической практике такие препараты, как Вазилип (симвастатин) и Аторис (аторвастатин). В лечении больных СД терапия статинами должна занимать, по меньшей мере, такое же место, как контроль уровня глюкозы крови и контроль артериального давления.
Литература
1. Stevens R.J., Kothari V., Adler A.I., Stratton IM. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in type II diabetes (UKPDS 56). Clin Sci (Lond) 2001;101:671-679.
2. Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus J et al. Cholesterol Lowering With Simvain Improves Prognosis of Diabetic Patients With Coronary Heart Disease: A subgroup analysis of the Scandiian Simvain Survival Study (4S). Diabetes Care 1997;20:614-20.
3. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvain in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005-16.
4. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. on behalf of the CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvain in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvain Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685-96.
5. O’Riordan M. CARDS : Atorvain reduces the risk of first CVD event by 37% in type 2 diabetics. Aug 19, 2004. Available at: www.theheart.org.
6. Costa J., Borges M., David C., Vaz Carneiro A. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients: -analysis of randomised controlled trials. BMJ. May 13, 2006;332;1115-1124
7. Александров А.А. Статины и сахарный диабет: стабилизация «распадающихся» бляшек? Consilium medicum 2003; том 5, №9
8. Сусеков А.В. Вторичная профилактика атеросклероза: 30 лет применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Справочник поликлинического врача 2005; том 5, №6
9. Buchwald H, Varco RL, Matts JP et al. for the POSCH Group. Effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia: report of the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH). N Engl J Med. 1990;323:946-955
10. Ridker RM, Morrow DA, Rose LM, et al Relatiive efficacy of atorvain 80 mg and pravain in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol < 70 mg/l and C-reactive protein < 2 mg/l: an analysis of the PROVE IT-TIMI 22 trial JACC 2005; 45(10): 1644-8
11. Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Трипотень М.И. Рандомизированное исследование ФАРВАТЕР: эффект аторвастатиа 10 и 20 мг/сут. на уровень липидов, С-реактивного белка и фибриногена у больных с ИБС и дислипидемией РМЖ 2006; том 14, №10, 1-6
12. Сусеков А.В., Рожкова Т.А., Трипотень М.И. Рандомизированное исследование ФАРВАТЕР: часть 2. Эффект аторватстатина на функцию эндотелия, растяжимость и жесткость сосудистой стенки Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; 6(3) 68-75
13. Карпов Р.С., Кошельская О.А., Суслова Т.Е. и соавт. Влияние 6-месячной терапии симвастатином на липидтранспортную функцию крови и состояние эндотелия у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией. Кардиологи 2006; 1: 27-31.
14. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет; Универсум паблишинг 2003.
15. Демидова Т.Ю., Ерохина Е.Н., Аметов А.С. Роль и место Авандии в профилактике сахарного диабета 2 типа. РМЖ 2006; том 14, №26, 1878-84
16. Leiter L.A., Betteridge D.J. The AUDIT Study: a worldwide survey of physicians attitudes diabetic dyslipidaemia. Diabetes 2004;53 (suppl 2):A285.
17. Шальнова С.А., Деев А.Д. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно-образовательной программы ОСКАР. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006; 5(5): 58-63.
18. Шальнова С.А., Деев А.Д. Уроки исследования ОСКАР – «Эпидемиология и особенности терапии пациентов высокого риска в реальной клинической практике 2005-2006 гг.» Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006; 6(1), 1-7
Источник
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Это долгожданная лекция, про нее уже спрашивали, – «Статины и сахарный диабет».
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
– Вот эту знаменитую картину Айвазовского поставил не я, это Оксана Михайловна включила, когда я ей сдал свои слайды, но, я думаю, она, наверное, к месту. Я думаю, что эти мореходы спасутся на своем плоту, потому что там вон все-таки заря какая-то поднимается, солнце.
Статины и сахарный диабет. Несколько неожиданное сочетание, которое стало обсуждаться буквально в последние годы. Давайте посмотрим, почему это сочетание возникло и привлекло внимание врачебной общественности.
Перед тем как приступить, собственно, к изложению материала, давайте мы с вами рассмотрим одну клиническую задачу, довольно простую. Пациент Х, 67 лет. Диагноз: стабильная стенокардия II функционального класса. Получает Мертенил (Розувастатин) ежедневно в дозе 10 миллиграмм. При очередном исследовании крови обнаружены следующие изменения. На фоне длительного приема Мертенила у него: низкий уровень триглицеридов, общего холестерина, хорошие показатели липопротеидов высокой плотности, значительно снижены липопротеиды низкой и очень низкой плотности, коэффициент атерогенности, просто как у юноши. Но гликозилированный гемоглобин у него 8,1%, это превышает норму. Месяц назад он был 6,8%, на верхней границе нормы. И глюкоза – 7,9, а месяц назад – 5,6. То есть наблюдается повышение уровня гликозилированного гемоглобина и повышение уровня глюкозы у пациента 67 лет на фоне длительного приема Мертенила.
Какое ваше решение, когда вы получаете эти данные? Что вы рекомендуете пациенту – отменить Мертенил, уменьшить его дозу или продолжить терапию с добавлением Метформина? Вот теперь, собственно, уже перейдем к изложению материала.
Относительно недавно в журнале «Diabetes Care» Ражпатак (Rajpathak S.N.) и коллеги опубликовали результаты мета-анализа пяти рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности статинов. Всего, видите, анализировалась 51 с лишним тысяча пациентов. И они обнаружили, что длительное применение статинов ведет к 13-процентному повышению риска развития сахарного диабета.
Несколько позже Саттар (Sattar N.) и коллеги в журнале «Lancet» также опубликовали данные о мета-анализе уже 13 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности статинов. Они включили в свой мета-анализ 91 тысячу с лишним пациентов, длительно принимающих статины, и также обнаружили 9-процентное повышение риска развития сахарного диабета. Из 91 тысячи включенных участников диабет развился у 4278-ми. Причем авторы отметили, что наибольшему риску подвержены пациенты старше 65 лет.
Давайте посмотрим на результаты клинических исследований далее. Оказалось, и это показали Учечукву (Uchechukwu K.S.) и коллеги в журнале «Current Opinion in Cardiology», что отмечается однотипность эффектов, в отношении повышения уровня сахара в крови и риска развития сахарного диабета, различных статинов (Правастатин, Симвастатин, Аторвастатин, Розувастатин). И эта однотипность указывает на класс-эффект статинов в отношении развития сахарного диабета.
Эти же авторы показали, что другие характеристики не влияют на диабетогенный эффект статинов. В частности, не имеет значения компартментализация (липофильный это препарат или гиброфильный). Не влияет метаболизм, в зависимости от активности P450(CYP), его изоформ 3А4 или CYP2C9, активности UDP глюкуронозилтрансфераза и так далее. Не влияет на этот эффект выраженность лечебного эффекта, так называемая potency препарата. Не влияет также период полу-жизни.
Следовательно, этот класс-эффект статинов, диабетогенный класс-эффект статинов, является их общей характеристикой.
После того как мы испугались опасности развития сахарного диабета при длительном приеме, давайте теперь посмотрим все-таки с практической стороны дела. Возможность развития диабета на фоне длительного приема статинов – это, конечно, тревожный сигнал, ибо диабет – это фактор риска прогрессирования кардиоваскулярной патологии. Сакья (Sukhija R.) с соавторами в «Journal of Investigative Medicine» показал, что статин-ассоциированный подъем концентрации глюкозы в крови составляет два миллиграмма на децилитр у пациентов без сахарного диабета и семь миллиграмм на децилитр у лиц с диабетом. Следовательно, абсолютный риск развития диабета при длительном приеме статинов составляет один случай на тысячу пациент-лет. Это очень небольшая вероятность развития сахарного диабета. Но от этого тем пациентам, у которых сахарный диабет развивается, не становится легче.
Далее рассматривая сложившуюся ситуацию с практических позиций, мы должны признать, что выраженный положительный эффект статинов в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений имеется даже у лиц с низкой концентрацией холестерина, липопротеидов низкой плотности, менее 77 миллиграмм на децилитр. Положительный сердечно-сосудистый эффект статинов отмечается у больных диабетом независимо от типа диабета, независимо от липидного профиля, независимо от истории сердечно-сосудистого заболевания и независимо от исходных характеристик.
Опять-таки рассматривая ситуацию с точки зрения практического врача, следует вспомнить об известном исследовании «JUPITER». Данные этого исследования показали, что у пациентов с инсулиновой резистентностью риск сердечно-сосудистых осложнений снижался на 34% на фоне приема Мертенила (Розувастатин). Это совершенно потрясающие цифры.
Таким образом, промежуточный вывод может звучать следующим образом: назначение статинов лицам, старше 65 лет, не имеющим дислипидемии, или выраженной дислипидемии, с низким сердечно-сосудистым риском, должно быть взвешенным, с учетом возможного риска развития сахарного диабета.
Теперь давайте посмотрим, какие механизмы могут вызывать диабетогенные эффекты при приеме статинов. Показано, в частности, что статины ингибируют глюкозо-индуцируемый кальций-зависимый процесс секреции инсулина. Статины угнетают синтез убихинона (CoQ10). Это очень важный фактор в цепи переноса электронов, митохондриальной дыхательной цепи, и, следовательно, очень важный участник системы продукции аденозинтрифосфорной кислоты митохондриями. Так вот статины угнетают синтез убихинона и последовательно угнетают продукцию митохондриями аденозинтрифосфорной кислоты. И это приводит к ингибированию теперь уже АТФ-зависимого процесса секреции инсулина. Кальций-зависимый и АТФ-зависимый процессы секреции инсулина.
Статины угнетают синтез изопреноидов и оказывают последующее подавление синтеза транспортера глюкозы (Glut 4) в жировой ткани, в адипоцитах. Следовательно, они повышают уровень глюкозы, за счет угнетения продукции Glut 4.
Статины, повышая содержание холестерина в клетках, ингибируют активность глюкокиназы, а глюкокиназа – это ключевой фермент метаболизма глюкозы. Следовательно, снижение активности глюколиза (глюколиз, собственно, начинается с фисфорилирования глюкозы глюкокиназой) приводит к угнетению глюкозо-индуцируемого поступления кальция, необходимого для секреции инсулина. Это уже второй механизм угнетения кальций-зависимой секреции инсулина.
Далее показано, что ингибирование гидрокси-метилглютарил-коэнзим А редуктазы (HMG-CoA), то есть фермента, который, собственно, метаболизирует холестерин (и угнетение этого энзима приводит к накоплению в клетке холестерина), и последующая стимуляция рецепторов липопротеидов низкой плотности приводит к захвату и накоплению в клетке холестерина липопротеидов низкой плотности. А дальше накапливающийся холестерин липидов низкой плотности приводит к активации иннатного и адаптивного звеньев иммунитета. Это, собственно, сопровождается инициацией воспалительного каскада и приводит к нарушению функциональной и структурной целостности бета-клеток и, соответственно, к угнетению продукции секреции инсулина. Это показал Ларсен (Larsen C.M.) и коллеги и опубликовал в «New England Journal of Medicine».
Еще к механизмам диабетогенного влияния статинов относится их индукция апоптоза бета-клеток вследствие избыточной внутриклеточной продукции оксида азота (NO) и последующей NO-опосредуемой активации кальпаина – кальций-зависимой протеазы.
Ну и наконец, повреждающие эффекты статинов наиболее значимы у пожилых пациентов, как считает Саттар (Sattar N.) в своей статье в «Lancet», поскольку у пожилых пациентов имеет место возраст-зависимая потеря бета-клеток.
На этом слайде как раз показаны все вероятные пути ингибирования. Ингибируется активность глюкокиназа, нарушается продукции АТФ в митохондриях. Дефицит АТФ приводит к тому, что блокируется АТФ-зависимый калиевый канал. Выход калия крайне необходим, поскольку выход калия приводит к деполяризации клетки, перераспределению зарядов. Деполяризация клетки необходима для входа в клетку кальция. А кальций, в свою очередь, как показано справа, вместе с АТФ обеспечивает кальций-зависимый и АТФ-зависимый процессы секреции инсулина. Это блокируется все.
Уже наверху и в левом углу – накопление липопротеидов низкой плотности, за счет активации рецепторов холестерина липопротеидов низкой плотности, и ингибирование статинами гидрокси-метилглютарил-коэнзим А (слева показано) приводит к накоплению ацетил-коэнзим А и угнетению продукции убихинона и изопреноидов. Это, в свою очередь, нарушает синтез такого важного транспортера глюкозы, как Glut 4, а дальнейшее окисление накопившегося холестерина липопротеидов низкой плотности приводит к окислительному взрыву – развивается оксидативный взрыв, воспаление, апаптоз, избыточная продукция оксида азота, активация кальпаина, и тем самым активируются иннатный и адаптивный иммунитет и развивается продукция различных цитокинов, в частности, тумарнекротизирующего фактора, интерлейкина 6 и так далее, что приводит к деструкции и функциональной недостаточности бета-клеток.
Таким образом, действие статинов многообразно. Естественно, остается вопрос: при таком многообразии повреждающих эффектов статинов на бета-клетку каким образом удается в подавляющем большинстве случаев этим клеткам сохранять свою функциональную способность, жизнедеятельность и, так сказать, не поддаваться этим разрушающим влияниям статинов? Ответа на этот вопрос нет. Непонятно, почему на определенную группу пациентов статины оказывают свой повреждающий бета-клетку эффект и, следовательно, диабетогенное действие, а у подавляющего большинства принимающих статины таких повреждающих эффектов нет, несмотря на их многообразие.
Теперь мы взвесим пользу и риск применения статинов. Сейчас это уже аксиома – статины служат средством выбора для снижения концентрации холестерина, подавления воспаления и уменьшения сердечно-сосудистых заболеваний. В этом никто не сомневается.
Прием ряда лекарственных молекул, в частности: бета-блокаторов, тиазидных диуретиков и ниацина, – также сопряжен с повышенной частотой развития диабета. Но тем не менее эти препараты в ходу, их никто не отменяет, ввиду все-таки редкости развития диабета у пациентов, принимающих их.
Данные «Cholesterol Treatment Trials» указывают на то, что появление индуцируемого статинами сахарного диабета может наблюдаться у одного пациента из 255, во время лечения статинами на протяжении предшествующих четырех лет. Это значит, что надо 255 пациентов лечить 4 года статинами, для того чтобы у одного из них появился сахарный диабет.
Суммарная угроза появления какого-либо из 9 сосудистых осложнений, включая (наиболее серьезные): смерть от любой причины, инфаркт миокарда, инсульт, коронарная реваскуляризация, – может быть предотвращена у тех же 255 пациентов за тот же период времени.
Следовательно, положительные эффекты от терапии статинами отчетливо превосходят риск развития диабета в отношении 9:1. То есть просто превалирующее положительное влияние над возможным негативным влиянием, в частности развитием сахарного диабета.
Таким образом, на основании нашего анализа мы можем сделать заключение. Это предварительный анализ, поскольку просто мало данных пока что. Судя по всему, все-таки диабетогенный эффект статинов, он, по своему патогенетическому содержанию, скорее напоминает патогенез, характерный для сахарного диабета первого типа, то есть уменьшение общего количества бета-клеток у таких пациентов, чем повышение инсулиновой резистенции, как это наблюдается у пациентов с диабетом второго типа. Но это, как я говорю, очень предварительные данные. С большой осторожностью можно судить. Однако я говорю об этом, для того чтобы в конце, когда мы обсудим ваше отношение к клинической задаче, которая была поставлена, принять необходимое решение.
Итак, длительный прием статинов все-таки повышает риск развития диабета. Пациенты, старше 65 лет, наиболее предрасположены к этому нежелательному эффекту статинов. В основе диабетогенного действия статинов наиболее вероятной причиной служит дисфункция и апаптов бета-клеток, а следовательно, снижение их общей массы, нежели снижение чувствительности к инсулину.
Благоприятное соотношение между кардиоваскулярной пользой терапии статинами и риском развития диабета, девять к одному, подтверждает современную тактику назначения статинов в популяциях высокого риска.
У пациентов с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности у лиц, старше 65 лет, риск развития диабета должен быть включен в список факторов, требующих размышления при решении вопроса о начале терапии статинами.
И мы возвращаемся к нашей задаче. Я спрашиваю участников, которые сидят рядом со мной, Ольгу Николаевну, Оксану Михайловну, что бы вы порекомендовали этому пациенту – отменить Мертенил, уменьшить дозу Мертенила или продолжить терапию Мертенилом с добавлением Метформина? Ольга Николаевна, какая ваша точка зрения?
Ольга Николаевна Корнеева, кандидат медицинских наук:
– Пациент страдает ишемической болезнью сердца, и он обязан получить статины. Тем более 4,3 – общий холестерин и 2,5 – липопротеиды низкой плотности – это не целевые значения для данного пациента. Общий холестерин должен быть менее 4, а липопротеиды низкой плотности, по последним рекомендациям, – менее 1,8. То есть Розувастатин он должен получать и дальше, я даже поставила бы тут вопрос, 10 миллиграмм – достаточная ли это доза для него, так как он не достиг целевых значений. И не хватает клинических данных. Может быть, пациент страдает ожирением, и то, что он пришел, скажем так, к сахарному диабету, или к повышению уровня глюкозы, – может быть, это закономерное следствие его ожирения и инсулинорезистентности. Я бы статины отменять не стала такому пациенту.
Ивашкин В.Т.:
– То есть вы в той же дозе продолжали бы рекомендовать прием статинов?
Корнеева О.Н.:
– В той же дозе. Возможно, более жесткие диетические мероприятия, возможно, даже увеличение дозы. Целевых значений пациент не достиг пока.
Ивашкин В.Т.:
– Хорошо. Оксана Михайловна, ваша точка зрения.
Драпкина О.М.:
– Владимир Трофимович, я считаю, что этому пациенту надо продолжить прием Мертенила. Во-первых, уже есть хороший эффект. Этот пациент, скорее всего, очень высокого риска, потому что написано, что у него стенокардия напряжения, то есть уже есть сердечнососудистое заболевание. И, в общем-то, целевое значение ЛПНП – это 1,8, а у него сейчас 2,5. Это тоже хорошее значение. Например, американские рекомендации считают, что мы сами можем решить, даже для пациентов очень высокого риска, – 1,8 или 2,5. Дозу Мертенила увеличивать я бы не стала, оставила бы 10 миллиграмм. И продолжила бы контроль за уровнем глюкозы в крови и за уровнем гликозилированного гемоглобина. В этом возрасте такие изменения могут быть вызваны очень разными причинами. Это может быть и погрешность в диете, это может быть, например, передозировка или применение диуретиков.
Ивашкин В.Т.:
– Хорошо, я усложню задачу. У пациента…
Драпкина О.М.:
– Диуретики он принимает?
Ивашкин В.Т.:
– Вы мне не задавайте эти вопросы, я знаю столько же, сколько и вы. Давайте представим себе, что уровень глюкозы у него повысился не до восьми, а до 11 миллимоль. Давайте усложним задачу. То есть точно сахарный диабет. В этих условиях как вы будете себя вести?
Драпкина О.М.:
– В этих условиях… Пациенты с сахарным диабетом умирают от сердечно-сосудистых заболеваний. Сейчас сахарный диабет – это эквивалент стенокардии, и рассматривается как тяжелое именно сердечно-сосудистое заболевание. Если говорить о снижении риска, то здесь есть основные группы препаратов: антиагреганты, бета-блокаторы, статины и ингибиторы…
Ивашкин В.Т.:
– Вы обе как-то обошли Метформин. Все-таки какое ваше отношение в этой ситуации к Метформину?
Драпкина О.М.:
– Я бы не стала назначать Метформин, потому что это препарат для доказанной инсулинорезистентности. Здесь у нас нет точных доказательств инсулинорезистентности. Метформину сейчас приписывают так много разных свойств, какими он, в общем-то, не должен обладать: и снижение веса, и… – куда только мы ни пытаемся его пристроить. Да, это безопасный и хороший препарат, но, мне кажется, платформы для применения Метформина у данного пациента нет на сегодняшний момент. До того как прибавить Метформин к Мертенилу, я бы, скорее всего, пошла уже на снижение дозы Мертенила. И только потом, может быть, обдумывала вопрос прибавки Метформина.
Ивашкин В.Т.:
– Понятно. Теперь, как бы поступил я. Откровенно говоря, у меня нет убеждения ни в одном из этих трех возможных вариантов, потому что, на само?