Новейшие разработки при диабете 1 типа
Сахарный диабет – заболевание, приводящее к пожизненным инъекциям инсулина, инвалидности и фатальным осложнениям. Ученые из Приволжского исследовательского медицинского университета (ПИМУ) приступили к разработке принципиально нового метода лечения этого недуга.
Чтобы понять механизм технологии, нужно сказать о том, как работает поджелудочная железа, отчего возникает диабет. В этом органе есть так называемые бета-клетки, объединенные в островки, которые автоматически продуцируют инсулин в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. При ряде аутоиммунных или хронических болезней общая их масса снижается, появляются функциональные нарушения в виде недостаточной выработки инсулина. Результат – повышение уровня глюкозы в сыворотке крови.
– Это инсулинопотребный сахарный диабет. Он возникает, если число островков уменьшилось на 80 процентов, – рассказывает заведующий кафедрой факультетской хирургии и трансплантологии, главный внештатный трансплантолог минздрава Нижегородской области Владимир Загайнов.
Ученый подчеркивает, что метод лечения диабета только один – трансплантация поджелудочной железы. Потребность в этой операции в России удовлетворяется на тысячные доли процента, что связано с дефицитом донорских органов. Во всех остальных случаях речь идет о компенсации заболевания с помощью инсулина. Однако даже пересадка сопряжена с необходимостью иммуносупрессивной терапии, чтобы организм пациента не отторгал донорский орган. А у нее есть свои минусы, особенно в отдаленном периоде.
Главная идея проекта – пересадка не всей поджелудочной железы, а только островков, состоящих из тех самых бета-клеток.
– Островки будут выделяться из донорской железы специальным способом. Даже если целая железа не годится для трансплантации, из нее можно попытаться выделить островки и пересадить их, – поясняет Владимир Загайнов.
В мире эту идею пытаются реализовать разными способами и с разной степенью успешности. Введение островков от донора требует все той же небезопасной иммуносупрессивной терапии. В ПИМУ ученые разрабатывают вариант пересадки клеток, заключенных в специальные пористые капсулы. В теории клетки приживаются и начинают вырабатывать инсулин. Человек излечивается от диабета. А поры капсулы достаточно малы, чтобы предотвратить атаку иммунных клеток организма, поэтому никакой иммуносупрессивной терапии не требуется. Важно, что речь идет о малоинвазивных операциях, а не о сложной трансплантации. Возможных вариантов несколько: введение в брюшную полость путем пункции либо введение в печень по воротной вене.
Первые эксперименты ученых из НИИ экспериментальной онкологии и биомедицинских технологий ПИМУ вместе с Институтом металлоорганической химии РАН оказались успешными.
– В отдаленной перспективе планируем проработать выращивание бета-клеток из стволовых, – говорит Владимир Загайнов. – Параллельно вместе с коллегами из Национального медицинского исследовательского центра трансплантологии и искусственных органов имени Шумакова занимаемся легитимизацией технологии. Раньше в России за это никто не брался, поэтому трансплантация островков бета-клеток поджелудочной пока не вошла в список разрешенных, хотя в мире это уже существует. Надеемся, что в ближайшее время вопрос будет решен.
Планируем проработать выращивание бета-клеток из стволовых
В 2022 году проект, выполняемый по госзаданию Минздрава России, завершится. Можно будет испытывать метод на животных, а затем заниматься регистрацией. На мой вопрос, когда лечение будет доступно российским пациентам, профессор Загайнов ответил кратко:
– Деклараций в жизни хватает, давайте заниматься делом.
Комментарий
Ольга Занозина, доктор медицинских наук, заведующая отделением эндокринологии Нижегородской областной больницы имени Семашко:
– Наряду с совершенствованием самих инсулинов, способов их введения в организм пациента, улучшением терапевтического обучения больных сахарным диабетом развивается и другое направление – трансплантационные технологии, позволяющие вводить бета-клетки островков поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин, в организм больного человека.
Положительный эффект достигается при виртуозном заборе, хранении и введении островковых клеток больному человеку. При успешном результате – почти полный контроль за гликемией, отсутствие гипогликемий и потребности в экзогенном инсулине. Вся эта работа требует ювелирного мастерства.
Коротко
- «Витиви терапьютикс» (vTv Therapeutics) доложила об успешности клинической проверки экспериментального препарата TTP399 в ходе терапии сахарного диабета 1-го типа. На фоне известий биржевые котировки фармкомпании прибавили 50%.
- TTP399 – пероральный низкомолекулярный селективный активатор глюкокиназы в печени, разрабатываемый в качестве добавочной терапии инсулинозависимого сахарного диабета 1-го типа. Глюкокиназа – один из основных регуляторов гомеостаза глюкозы, выступающая ее физиологическим датчиком. Этот фермент меняет свои конформационную структуру, активность и/или внутриклеточное расположение сообразно колебаниям концентрации глюкозы. Глюкокиназа характеризуется двумя свойствами, востребованными в задаче таргетного контроля уровня сахара в крови. Во-первых, экспрессия глюкокиназы в основном ограничена чувствительными к глюкозе тканями (гепатоциты печени и бета-клетки поджелудочной железы). Во-вторых, глюкокиназа способна модулировать изменения в метаболизме глюкозы в печени, тем самым регулируя баланс между поглощением глюкозы и синтезом гликогена, а также модулировать изменения в секреции инсулина бета-клетками.
- Активация глюкокиназы – новый терапевтический подход к сахарному диабету 1-го типа, полностью отличающийся от существующих, которые представлены фактически только инъекциями инсулина. Его привлекательность заключена в отсутствии рисков диабетического кетоацидоза и тяжелой гипогликемии.
Подробности
Первая часть клинических исследований Simplici-T1 (NCT03335371) фазы I/II (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые) охватила взрослых пациентов (n=19) с сахарным диабетом 1-го типа, диагноз которого был поставлен до 40-летнего возраста и который требует терапии при помощи либо инсулиновой помпы, либо ежедневных доз инсулина. На протяжении 12 недель участники каждый день получали 800 мг TTP399 или плацебо – на фоне оптимизированной инсулинотерапии. Первичная конечная точка была установлена изменением уровня гликированного гемоглобина (HbA1c).
Назначение TTP399 обеспечило статистически значимый (p=0,03) выход к заявленному показателю эффективности экспериментального лечения: усредненное снижение HbA1c составило 0,6% против усредненного роста на 0,1% в группе плацебо – итоговая разница 0,7%.
Среди получавших TTP399 отмечена тенденция к уменьшению общей дозы ежедневного болюсного инсулина – на 11% относительно исходной (p=0,02), тогда как в контрольной группе она снизилась на относительных 3%.
Согласно системе непрерывного мониторинга глюкозы (CGM), применение TTP399 на приблизительно два часа относительно плацебо (p=0,03) улучшило тот объем времени, в течение которого уровень сахара в крови находился в целевых терапевтических пределах. Другими словами, засвидетельствован более стабильный контроль над глюкозой.
Для исключения вероятности того, что в ходе клинических исследований падение HbA1c было вызвано введением избыточного инсулина, был проведен дополнительный оценочный анализ – среди пациентов без доказательств несоблюдения предписанного лечения, которые не вводили повышенную дозу болюсного инсулина (на три и более единиц в сутки). Установлено, что в этой подгруппе испытуемых TTP399 статистически значимо (p=0,001) снизил уровень HbA1c на усредненных 0,21% против его роста на 0,11% в контрольной группе – итоговая разница 0,32%.
Вскоре будут готовы результаты второй части клинических испытаний Simplici-T1, вовлекших 85 пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.
На второе полугодие запланирован запуск двух опорных 24-недельных клинических испытаний. Поскольку свободных финансовых средств у «Витиви» не так много, для завершения клинической программы TTP399 придется либо подключать сторонних партнеров, либо выдавать лицензию.
Есть мнение, что TTP399 без проблем получит регуляторное одобрение. Во-первых, профиль безопасности приемлем. Во-вторых, согласно требованиям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), улучшение HbA1c хотя бы на скромных 0,3% уже считается клинически значимым.
Ранее «Витиви» протестировала пригодность TTP399 в терапии сахарного диабета 2-го типа – молекула работает. В 24-недельных клинических испытаниях AGATA (NCT02405260) фазы IIb (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых) препарат-кандидат, назначаемый в ежедневной дозе 800 мг на фоне стабильной дозы метформина, вывел разницу с плацебо по части снижения HbA1c к усредненным 0,9% (p<0,01). Впрочем, дальнейшая разработка была прекращена ввиду чрезвычайной насыщенности лекарственного рынка для сахарного диабета 2-го типа, не оставляющей мелким фармигрокам никаких шансов на игру с ценообразованием.
Тем временем китайская «Хуа медсин» (Hua Medicine) отчиталась по результатам удачной позднестадийной проверки дорзаглиатина (dorzagliatin) – глюкокиназного активатора, ориентирующегося на терапию сахарного диабета 2-го типа. Дорзаглиатин, в отличие от TTP399, является двойным активатором глюкокиназы, таргетирующим ее как в печени, так и в поджелудочной железе.
Необходимость в подобных на TTP399 или дорзаглиатину лекарственных противодиабетических препаратах чрезвычайно высока, ведь большинство пациентов с сахарным диабетом не могут выйти к оптимальному контролю уровня глюкозы в крови (HbA1c ниже 7,0%).
Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.
Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».
Навигация по записям
ВАШИНГТОН, 13 июня. /ТАСС/. Новый механизм мониторинга уровня сахара в крови и автоматического пополнения ее инсулином у больных диабетом первого типа разработали ученые Медицинской школы Орегонского университета здоровья и науки в Портленде (штат Орегон). Их результаты опубликовал научный журнал Nature bolism.
Ни выше, ни ниже
Организм больных диабетом первого типа не в состоянии вырабатывать инсулин, являющийся основным естественным утилизатором излишков сахара. По этой причине перед эндокринологами стоят две важные задачи – проконтролировать уровень глюкозы в крови больных и на основании полученных данных вводить инсулин именно в той концентрации, которая не позволит ни понизить уровень сахара ниже естественного ровня, ни позволить ему оставаться выше нормы.
Механизм, предложенный исследователями Орегонского университета, практически идеально подходит данной группе больных: инъекционный прибор с инсулином, регулируемый дистанционно на беспроводной основе и реагирующий на получаемую с помощью искусственного интеллекта (ИИ) информацию о концентрации сахара в крови.
Новая методика значительно расширила возможности больных наблюдать за своим состоянием на экране смартфона, утверждают авторы. Пакет сведений получил название DailyDose. Данная функция позволяет пациентам в режиме онлайн контролировать свои физиологические данные, не прибегая более ни к каким иным манипуляциям.
Особую роль предложенной методики ученые видят в профилактике такого грозного осложнения при лечении диабета первого типа, как гипогликемия. Снижение уровня сахара в крови чревато развитием комы, либо летальным исходом. Постоянный мониторинг вовремя предупредит о терминальных состояниях, заключают исследователи.
Многообещающие перспективы
“Наша система уникальна, – заявила автор проекта, сотрудник Медицинской школы Орегонского университета здоровья и науки Николь Тайлер. – Мы выработали алгоритм функционирования ИИ с помощью специальной математической модели, позволяющей анализировать и принимать решения пока на уровне врача-эндокринолога, но в перспективе мы надеемся, что искусственный “врач” превзойдет интеллект медиков”.
Данная методика, по мнению ученых, существенно облегчит жизнь больных, которые в настоящее время могут позволить посещение специалиста не чаще, чем раз в промежуток времени от трех до шести месяцев, что рекомендовано медицинскими авторитетами.
Поскольку в столь продолжительный период времени у больных могут развиться тяжелые осложнения, а уровень сахара в крови – либо повыситься, либо понизиться, постоянный мониторинг состояния пациентов, как считают исследователи, может сыграть существенную роль в поддержании их комфортного существования.
“Наша группа изучала и результаты других исследований по данной теме, – добавляет Питер Джейкобс, соавтор проекта, профессор кафедры биомедицинского инжиниринга Орегонского университета здоровья и науки. – Но очень мало кто из них содержит выверенные статистические данные и сравнительные сведения между экспериментальным данными и наработанными методиками врачей-эндокринологов”.
“Помимо этого, предложенный нами метод позволяет более точно отследить уровень сахара в крови, – продолжает ученый, – а степень координации с опытом, полученным эндокринологами, приближается к 100 %”.
“Мы наметили план на несколько ближайших лет по совершенствованию методов лечения больных диабетом, – отмечает еще один участник проекта, профессор медицины, эндокринолог из Медицинской школы Орегонского университета здоровья и науки Джессика Касл. – Будем сравнивать эффект от программы DayliDose с другими методиками лечения инсулином, включая систему автоматического введения инсулина в организм человека”.
ВОЗ и диабет
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире более 420 млн человек живут с диабетом. Этот недуг – седьмая из наиболее распространенных причин смертности.
Диабет – хроническое заболевание эндокринной системы, возникающее, если поджелудочная железа не вырабатывает достаточное количество инсулина. Выделяют несколько типов этого заболевания. Первый тип – инсулинозависимый, когда для жизни человеку необходимо делать инъекции этого гормона. Эта разновидность болезни проявляется в детском возрасте, предотвратить ее нельзя.
При диабете второго типа – инсулинонезависимом – организм не может правильно использовать вырабатываемый инсулин, что зачастую является следствием избыточного веса и отсутствия физической активности. Именно этот вид диагностируется у 90% пациентов. По данным ВОЗ, ранее он наблюдался только у взрослых, но теперь выявляется и у детей. По статистике Международной диабетической федерации, каждый второй больной не знает о своем заболевании. Эффективной профилактикой являются здоровое питание, отказ от курения и регулярные физические нагрузки.
Санофи представила результаты международного клинического исследования EDITION JUNIOR на Российской научно-практической конференции детских эндокринологов, которая прошла с 12 по 13 сентября в Санкт-Петербурге. Цель исследования: оценить применение базального инсулина последнего поколения Туджео СолоСтар® (инсулин гларгин 300 ЕД/мл) у детей с 6 лет и старше, которые имеют сахарный диабет и требуют лечения инсулином.1 В исследовании приняли участие 463 пациента в возрасте от 6 до 17 лет, среди которых были пациенты и из России.
В России отмечаются высокие темпы роста заболеваемости и распространённости сахарного диабета. По данным федерального регистра сахарного диабета, в РФ на 01.01.2019 г. на диспансерном учете состояло 4,58 млн человек с этим заболеванием. Среди них более 38 000 составляют пациенты с сахарным диабетом в возрасте до 18 лет.2
Особенностью сахарного диабета 1 типа у детей и подростков является большая вариабельность глюкозы в крови, чем у взрослых. Детский организм более чувствителен к инсулину, потребность в котором может быстро меняться. Важно постоянно поддерживать динамическое равновесие между гипогликемией и гипергликемией. Именно поэтому по мнению специалистов для данной возрастной группы особенно необходима современная инсулинотерапия, обеспечивающая имитацию физиологической секреции инсулина.
«В течение последних лет мы достигли значительного прогресса в лечении сахарного диабета у детей и подростков: появляются новые технологии управления заболеванием, совершенствуются подходы к самоконтролю, все шире применяются системы мониторирования показателей здоровья. Однако основой терапии сахарного диабета остается инсулинотерапия. Одной из целей лечения юных пациентов с сахарным диабетом является достижение максимально близкого к норме уровня углеводного обмена.
Достичь его непросто из-за необходимости соблюдения хрупкого баланса между оптимальным уровнем гликемии и риском гипогликемии. Появление нового поколения базальных аналогов инсулина, в том числе инсулина Туджео СолоСтар®, позволяет расширить наши возможности управления сахарным диабетом у детей и подростков», – отметила Петеркова В.А., академик РАН, профессор, д.м.н., научный руководитель Института Детской эндокринологии, заведующая кафедрой детской эндокринологии-диабетологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, Главный внештатный детский специалист эндокринолог Минздрава России.
Туджео СолоСтар® был одобрен к применению у пациентов 6 лет и старше в России в декабре 2019 года3 на основании данных открытого рандомизированного, контролируемого клинического исследования по сравнению инсулинов гларгин 300 ЕД/мл и гларгин 100 ЕД/мл у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа EDITION JUNIOR.4 Исследование проходило в течение 26 недель, и в нем приняли участие 463 пациента, в том числе пациенты из России. В группу пациентов, получавших инсулин гларгин 300 ЕД/мл, входили 73 пациента в возрасте
- В группе препарата инсулина гларгин 300 ЕД/мл с режимом дозирования один раз в сутки к 26-й неделе было продемонстрировано сходное снижение уровня гликированного гемоглобина и глюкозы плазмы натощак от исходного уровня по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл.
- Частота возникновения гипогликемии (за сутки и в ночное время) у пациентов была сходна в группе инсулина гларгин 300 ЕД/мл и инсулина гларгин 100 ЕД/мл.
Процент пациентов, сообщивших о тяжелой гипогликемии, был численно ниже в группе терапии препаратом инсулин гларгин 300 ЕД/мл по сравнению с группой терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл (6% и 8,8% соответственно).
- Доля пациентов с эпизодами гипергликемии, сопровождавшейся кетозом, была численно ниже в группе препарата инсулин гларгин 300 ЕД/мл по сравнению с группой инсулина гларгин 100 ЕД/мл (6,4% и 11,8% соответственно).
- Для препарата инсулин гларгин 300 ЕД/мл не было выявлено каких-либо проблем безопасности в отношении нежелательных явлений и стандартных параметров безопасности. Выработка антител отмечалась в редких случаях и не оказывала клинически выраженного влияния.
Туджео СолоСтар® – базальный инсулин последнего поколения. Препарат был зарегистрирован в США и ЕС в 2015 году. На данный момент препарат зарегистрирован в 60 странах. В России Туджео СолоСтар® был зарегистрирован в мае 2016 года. В ноябре 2019 применение препарата для детей 6 лет и старше рекомендовал Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА). В декабре 2019 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило применение препарата Туджео СолоСтар® (инсулин гларгин 300 ЕД/мл) для лечения сахарного диабета первого и второго типа у детей с 6 лет.
«Инсулин Туджео СолоСтар® (инсулин гларгин 300 ЕД/мл) – представитель второго поколения базальных аналогов инсулина, который уже в течение нескольких лет применяется для лечения сахарного диабета у взрослых в России и многих других странах. Накоплено большое количество научных данных по применению препарата как в клинических исследованиях, так и в реальной практике. Изучение использования новых инсулинов в детской популяции особенно важно для оценки их безопасности и возможностей применения с учетом клинических особенностей течения сахарного диабета у детей и подростков. Результаты исследования EDITION Junior, первого сравнительного исследования инсулина гларгин 300 ЕД/мл с инсулином гларгин 100 ЕД/мл в детской популяции, позволяют расширить арсенал средств по лечению сахарного диабета у детей и возможности врача по индивидуальному подбору терапии», – отметила Елена Лунина, медицинский руководитель бизнес-подразделения «Общая Медицина» Санофи в Евразии.
Все стадии производства (за исключением производства фармацевтической субстанции) препарата Туджео СолоСтар® осуществляются в Российской Федерации на заводе ЗАО «Санофи-Авентис Восток» в Орловской области. Фармацевтическая субстанция производится на заводе Санофи во Франкфурте, Германия.
Источники:
1 Сайт Государственного реестра лекарственных средств. [Электронный ресурс] 07 февраля 2020 г. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=424c4ad4-27fe-44e0-ad39-6b840d1de94c&t=
2 Викулова О.К., Дедов И.И., Шестакова М.В., Железнякова А.В., Исаков М.А. Атлас регистра сахарного диабета РФ. Том 22, спецвыпуск 2. 2019. https://dia-endojournals.ru/dia/article/view/12208/9338
3 Инструкция по медицинскому применению препарата Туджео СолоСтар®. РУ ЛП-003 653 от 30.05.2016
4 Danne T et al.., Diabetes Care 2020;43:1512-1519 | https://doi.org/10.2337/dc19-1926.