Причины гиперурикемии при сахарном диабете

Мочевая кислота была впервые идентифицирована почти двести лет назад, несмотря на это, некоторые патофизиологические аспекты повышения ее уровня в плазме крови до сих пор не совсем понятны. В течение многих лет гиперурикемия ассоциировалась с риском развития подагры и нефролитиаза, теперь же мочевая кислота является предметом пристального изучения как маркер ряда метаболических и гемодинамических нарушений.

По данным эпидемиологических исследований, распространенность гиперурикемии в популяции очень высока – почти 17% взрослого населения России имеют повышенный уровень мочевой кислоты (МК): более 400 мкмоль/л, приблизительно 7 мг/дл – для мужчин, более 360 мкмоль/л, приблизительно 6 мг/дл – для женщин. Люди вообще имеют более высокий уровень МК, чем большинство млекопитающих, из-за дефицита печеночного фермента уриказы и более низкого фракционного выделения МК. Приблизительно две трети общего количества уратов в организме вырабатывается эндогенно, а оставшаяся треть приходится на пурины, поступающие в организм с пищей. Приблизительно 70% вырабатываемых уратов постоянно выводятся почками, а остальные – кишечником. Однако при почечной недостаточности вклад кишечной экскреции уратов увеличивается, чтобы компенсировать снижение их выведения почками. Уровень МК в крови является отражением баланса между расщеплением пуринов и скоростью их выведения из организма. Теоретически, любые изменения в этом балансе могут быть причиной повышения сывороточного уровня МК, но на практике именно нарушение выведения уратов является причиной большинства случаев гиперурикемии.

Увеличение уровня МК в плазме крови прогрессивно повышает риск развития подагры. Однако абсолютный риск не так уж велик. Согласно большим проспективным исследованиям, в течение 15 лет клинически выраженная подагра развилась только у 49% пациентов даже с высоким уровнем гиперурикемии (10 мг/дл и выше). Эти наблюдения указывают на наличие дополнительных факторов в патогенезе подагры; это могут быть ингибиторы или активаторы образования кристаллов уратов в присутствии их повышенных концентраций в тканях, генетические факторы и факторы окружающей среды, которые определяют воспалительный ответ на осажденные уратные кристаллы.

Связь гиперурикемии с риском развития нефролитиаза еще менее линейна. Даже у больных подагрой только в 20-25% случаев имеет место мочекислый уролитиаз. В этом случае очевидно, что на риск развития мочекаменной болезни влияет не только гиперпродукция эндогенной МК и дефект ее почечной экскреции, но и кислотность мочи, а, вероятно, и другие ее характеристики.

Первая публикация о том, что уровень МК в плазме крови может быть связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), появилась в Британском медицинском журнале в 1886 г. К середине XX века было показано, что у пациентов с ишемической болезнью сердца значительно повышен уровень МК по сравнению с группой контроля, сопоставимой по возрасту и полу. Последующие эпидемиологические исследования, включившие в общей сложности около 100 тыс. пациентов, подтвердили роль МК как фактора риска ССЗ. Описано несколько потенциальных механизмов, благодаря которым гиперурикемия может играть роль в патогенезе сердечно-сосудистых событий, но ни один из них пока не имеет надежных доказательств.

Очевидно, что повышенный уровень МК усиливает оксигенацию липопротеидов низкой плотности и связан с увеличенной продукцией свободных кислородных радикалов, что может играть роль в прогрессировании атеросклероза. МК может оказывать влияние на процессы адгезии и агрегации тромбоцитов. Это породило гипотезу о том, что гиперурикемия повышает риск коронарного тромбоза у пациентов с уже имеющимися коронарными заболеваниями. Предполагают, что повышение уровня МК отражает повреждение эндотелия. Эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся снижением эндотелийзависимой сосудистой релаксации в результате действия оксида азота, обычна для пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией и играет роль в развитии атеросклероза и эректильной дисфункции. Во многих исследованиях обнаружено, что уровень МК связан с гиперлипидемией, ­ в особенности с гипертриглицеридемией. Более сильная связь была выявлена именно с триглицеридами, а не с холестерином, что привело к предположению, о патогенетических механизмах, связывающих гиперурикемию с нарушением углеводного обмена. Гиперинсулинемия, как следствие инсулинорезистентности, может снижать почечную экскрецию МК независимо от клиренса креатинина. Вероятно инсулин, увеличивая канальцевую реабсорбцию натрия, способствует увеличению реабсорбции МК. Длительное время считалось, что гиперурикемия является результатом резистентности к инсулину, а не предшествует ей. В настоящее время на животных моделях показано, что МК сама увеличивает толерантность к инсулину путем ингибирования биодоступности оксида азота, снижая тем самым инсулин-стимулированное усвоение глюкозы. Кроме того, МК может способствовать увеличению риска сахарного диабета прямым цитотоксическим действием на β-клетки поджелудочной железы через аллоксаноподобные производные.

Описывая патогенетические связи гиперурикемии и ССЗ, нельзя обойти почечные механизмы. Повышенный уровень МК, очевидно ассоциирован с почечной сосудистой резистентностью и имеет обратную зависимость от почечного кровотока. Он коррелирует с экскрецией альбуминов с мочой, которые являются предвестниками развития нефросклероза, а нарушение почечной гемодинамики предшествует нарушению метаболизма МК у пациентов с нефропатией.

Таким образом, в настоящее время, несмотря на отсутствие полного понимания причинно-следственных связей, не остается сомнений, что гиперурикемия ассоциирована с повышенными рисками возникновения ССЗ. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2018 г. и в Российских рекомендациях, опубликованных на сайте Минздрава в феврале 2020 г., повышение уровня МК (360 мкмоль/л и более у женщин, 420 мкмоль/л и более у мужчин) официально отнесено к факторам сердечно-сосудистого риска. Однако указаний на необходимость использования специфических препаратов для лечения бессимптомной гиперурикемии в Рекомендациях нет. Это связано с отсутствием рандомизированных клинических исследований, подтверждающих пользу терапии. Такой подход полностью согласуется с актуальной позицией других медицинских сообществ. На основании того, что у большинства пациентов с бессимптомной гиперурикемией никогда не развиваются подагра или мочекаменная болезнь, специфическое фармакологическое лечение бессимптомной гиперурикемии не считается полезным или экономически эффективным и, как правило, не рекомендуется. Кроме того, данные последних лет дают основание предполагать, что некоторые из вполне эффективных препаратов для лечения пациентов с гиперурикемией при подагре несут в себе определенный риск. Результаты проспективного исследования CARES, сравнивающего влияние фебуксостата и аллопуринола на ССЗ и их осложнения, показали отсутствие различий по риску развития новых ССЗ между двумя этими группами пациентов, однако сердечно-сосудистая смертность и смертность от всех причин были достоверно ниже в группе пациентов, получавших лечение аллопуринолом. Важно сказать, что исследование имело существенные ограничения, в частности неоднородность при анализе смертности наблюдалась в двух подгруппах у пациентов с сопутствующим приемом аспирина или нестероидных противовоспалительных средств. Кроме того, в отсутствие группы плацебо невозможно с уверенностью определить, представляет ли бóльшая частота сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин в группе пациентов, получавших фебуксостат, фактическое увеличение подобных событий или, возможно, менее значительное снижение риска их возникновения по сравнению с пациентами, получавшим аллопуринол.

Тем не менее в настоящее время именно аллопуринол считается препаратом выбора для лечения пациентов с ССЗ и гиперурикемией, несмотря на то что результаты исследований с ним достаточно противоречивы. Некоторые из них показывают, что аллопуринол достоверно снижает частоту ССЗ и их осложнений; другие не находят никакой пользы. Неоднородность в дизайне и ограничения, присущие ретроспективным исследованиям, также способствуют этой путанице. Важным прорывом в этом направлении смогут стать результаты продолжающегося проспективного рандомизированного исследования ALL-HEART, в котором изучается влияние аллопуринола на неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы у пациентов с установленной ишемической болезнью сердца и бессимптомной гиперурикемией.

Данные о влиянии других препаратов, снижающих уровень МК, на риски возникновения ССЗ и их осложнений крайне ограничены. В одном когортном исследовании Medicare пациенты, принимающие пробенецид, на 20% реже страдали инфарктом миокарда или инсультом, чем пациенты, принимающие аллопуринол. Однако этот результат может отражать базовые различия между группами пациентов – в исследовании отсутствовали важные сравнительные данные, в частности уровни МК до лечения. Кроме того, пациенты, получавшие пробенецид, реже страдали хронической болезнью почек, что также могло повлиять на сердечно-сосудистые исходы.

Однако в настоящее время пациентам с бессимптомной гиперурикемией можно рекомендовать не только изменение образа жизни: коррекцию рациона питания, снижение потребления алкоголя и физические упражнения, которые могут снизить уровень МК. Целый ряд лекарственных препаратов, применяемых в терапевтической практике, показал положительные результаты при гиперурикемии.

Наиболее часто в этом контексте обсуждаются свойства лозартана, блокатора ангиотензиновых рецепторов, широко применяемого при лечении больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Этот препарат достаточно уникален, т.к. вместе со своим неактивным предшественником имеет способность блокировать реабсорбцию секретированной МК в проксимальном канальце почки, значительно снижая уровень МК в плазме крови. Он обладает небольшим моделирующим антиатеросклеротическим действием, улучшает когнитивные функции, позитивно влияет на эректильную функцию. Однако эти свойства в отличие от урикозурического эффекта присущи и другим представителям класса сартанов. По данным некоторых авторов, благоприятное влияние на уровень МК могут оказывать блокаторы кальциевых каналов, в частности исрадипин. В январе 2020 г. опубликованы данные, показавшие, что ингибиторы натриево-глюкозного котранспортера-2 (SGLT-2) могут снизить риск развития подагры у взрослых с сахарным диабетом 2 типа. Глюкозурия, вызываемая этими препаратами, приводит к секреции МК в мочу и снижению уровня МКв сыворотке крови, но ранее связь с подагрой не была показана. В этом новом исследовании наблюдалось снижение относительного риска подагры на 36% среди взрослых, которым назначали ингибиторы SGLT-2, по сравнению с теми, кто получал агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), не влияющие на уровень МК. Полученные результаты показывают, что ингибиторы SGLT-2 могут стать эффективным средством для профилактики подагры у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями углеводного обмена. Эффекты лекарств этого класса в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности были ранее продемонстрированы в ряде исследований, однако вклад их урикозурического действия отдельно не изучался.

Таким образом, несколько основных аспектов, связанных с гиперурикемией, являются в настоящее время предметом активного изучения. Во-первых, это дальнейшее исследование роли МК в патогенезе развития ССЗ и нарушений углеводного обмена с выявлением направленности биологических связей. Во-вторых, оценка эффективности и безопасности снижения уровня уратов для модификации рисков ССЗ. Этот вопрос наиболее актуален, когда речь идет о пациентах с бессимптомной гиперурикемией и высоким риском ССЗ. До получения надежных доказательств решение о выборе тактики лекарственного лечения пациентов с ССЗ и гиперурикемией должны приниматься полидисциплинарной врачебной командой.

Источник