Сахарный диабет и no синтаза

Òàáëèöà2

Ìèíèñàòåëëèò ecNOS4b/4a â 4-ì èíòðîíå íàñ÷èòûâàåò 2 àëëåëÿ, ñîñòîÿùèõ èç 4 èëè 5 òàíäåìíûõ ïîâòîðîâ ðàçìåðîì 27 ïàð íóêëåîòèäîâ (ï.í.). Àëëåëü ecNOS4a âêëþ÷àåò 4 ïîâòîðà è êîðî÷å äðóãîãî àëëåëÿ (ecNOS4b) íà 27 ï.í. [15].  ïîïóëÿöèè àëëåëü ecNOS4b âñòðå÷àåòñÿ çíà÷èòåëüíî ÷àùå, ÷åì àëëåëü ñ 4 ïîâòîðàìè. Ó àâñòðàëèéñêèõ åâðîïåîèäîâ è ÿïîíöåâ, ãîìîçèãîòíûõ ïî ðåäêîìó àëëåëþ, óðîâåíü íèòðàòîâ è íèòðèòîâ â êðîâè, íàïðÿìóþ ñâÿçàííûé ñî ñêîðîñòüþ âûðàáîòêè NO ýíäîòåëèåì ñîñóäîâ, äîñòîâåðíî âûøå, ÷åì ó èíäèâèäîâ ñ ãåíîòèïîì 4b/4b, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò î ïîòåíöèàëüíîé ãåíåòè÷åñêîé ðîëè ãåíîòèïà 4a/4a êàê ôàêòîðà ðèñêà ðàçâèòèÿ àòåðîñêëåðîçà è çàáîëåâàíèé, ïðèâîäÿùèõ ê íàðóøåíèþ íîðìàëüíîé âûðàáîòêè îêèñè àçîòà [12, 14].

Ïîêàçàíû äîñòîâåðíî áîëåå âûñîêîå ñîäåðæàíèå àëëåëÿ 4a è ÷àñòîòà ãåíîòèïà 4a/4a ó ïàöèåíòîâ ñî ñòåíîêàðäèåé â Àâñòðàëèè [15], ñðåäè ÿïîíöåâ ñ ãèïåðòîíèåé è ïåðåíåñøèõ èíôàðêò ìèîêàðäà [11, 13], ÷òî óêàçûâàåò íà î÷åâèäíîå ó÷àñòèå ãåíà NOS3 â ãåíåçå ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòûõ íàðóøåíèé. ×åòêî ïðîñëåæèâàåòñÿ ñâÿçü ìåæäó óðîâíåì ïðîäóêöèè NO â îðãàíèçìå è âûðàæåííîñòüþ îêèñëèòåëüíîãî ñòðåññà ïðè ñîñóäèñòîé ïàòîëîãèè: èíãèáèðîâàíèå ñèíòåçà è ðåçêîå ñíèæåíèå ñîäåðæàíèÿ NO â êðîâÿíîì ðóñëå ïðè íàêîïëåíèè ñâîáîäíûõ ðàäèêàëîâ êèñëîðîäà è ïåðåêèñåé. Ïîñëåäíèé ôàêò ïîäòâåðæäàåòñÿ íàáëþäåíèÿìè, âûÿâèâøèìè äîñòîâåðíî áîëåå íèçêîå ñîäåðæàíèå âíåêëåòî÷íîé ñóïåðîêñèääèñìóòàçû (îäíîãî èç ôåðìåíòîâ àíòèîêñèäàíòíîé çàùèòû) ó ãîìîçèãîòíûõ íîñèòåëåé àëëåëÿ 4a ãåíà NOS3 ïî ñðàâíåíèþ ñ äðóãèìè âàðèàíòàìè ãåíîòèïîâ [2].

Ìóòàöèÿ â 298-ì ïîëîæåíèè ñâÿçàíà ñ èíôàðêòîì ìèîêàðäà [8, 10], àðòåðèàëüíîé ãèïåðòîíèåé [3, 4, 16], èøåìè÷åñêîé öåðåáðîâàñêóëÿðíîé áîëåçíüþ [6]; îáíàðóæåíà áîëåå âûñîêàÿ ÷àñòîòà âñòðå÷àåìîñòè ìîëåêóëÿðíîãî âàðèàíòà NO-ñèíòàçû ñ îñòàòêîì àñïàðàãèíîâîé êèñëîòû â 298-é ïîçèöèè. Ðåãðåññèîííûé àíàëèç ïîçâîëÿåò ðàññìàòðèâàòü àëëåëü 298Asp â êà÷åñòâå íåçàâèñèìîãî ôàêòîðà ðèñêà ðàçâèòèÿ èíôàðêòà ìèîêàðäà â ÿïîíñêîé ïîïóëÿöèè íàðÿäó ñ òàêèìè ôàêòîðàìè, êàê ñàõàðíûé äèàáåò, ãèïåðòîíèÿ, êóðåíèå, îæèðåíèå, ïîâûøåííîå ñîäåðæàíèå õîëåñòåðèíà è äð. [10].

Ïîêà íåò äàííûõ î ðåçóëüòàòàõ ãåíåòè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ðîëè ýíäîòåëèàëüíîé NO-ñèíòàçû â ïàòîãåíåçå ÄÍ ïðè ÈÇÑÄ. Ïðåäïðèíÿòàÿ íàìè ïîïûòêà îöåíèòü âêëàä ýòîãî ãåíà â ðàçâèòèå ÄÍ â ìîñêîâñêîé ïîïóëÿöèè ïðåäñòàâëÿåò èíòåðåñ êàê ñ òî÷êè çðåíèÿ óãëóáëåíèÿ ìåäèêî-ãåíåòè÷åñêèõ çíàíèé î äàííîé ïàòîëîãèè, òàê è èíèöèèðîâàíèÿ íîâûõ èññëåäîâàíèé ãåíåòèêè ÑÄ è åãî ñîñóäèñòûõ îñëîæíåíèé.

Ìàòåðèàëû è ìåòîäû

Ãåíîòèïèðîâàíèå ïî äâóì îïèñàííûì ïîëèìîðôíûì ìàðêåðàì ãåíà NOS3 ïðîâîäèëè íà ãåíîìíîé ÄÍÊ, âûäåëåííîé èç öåëüíîé êðîâè 76 áîëüíûõ ÈÇÑÄ ñ íàëè÷èåì (n=29) è îòñóòñòâèåì (n=47) ÄÍ. Ãðóïïû ïàöèåíòîâ ôîðìèðîâàëè ïî ïðèíöèïó íåïåðåêðûâàþùèõñÿ (“ïîëÿðíûõ”) ôåíîòèïîâ.  ãðóïïó “ÄÍ+” âîøëè áîëüíûå ñ äëèòåëüíîñòüþ äèàáåòà íå áîëåå 15 ëåò è ïðîòåèíóðèåé (àëüáóìèíóðèÿ ñâûøå 300 ìã/ñóò). Ãðóïïó “ÄÍ-” ñîñòàâèëè ïàöèåíòû ñ àëüáóìèíóðèåé ìåíåå 200 ìã/ñóò, áîëåþùèå ÈÇÑÄ íà ïðîòÿæåíèè 20 ëåò è áîëåå. Ïîëèìîðôíûå ó÷àñòêè ãåíà NOS3 àìïëèôèöèðîâàëè ñ ïîìîùüþ ïîëèìåðàçíîé öåïíîé ðåàêöèè (ÏÖÐ). Àëëåëè ïîëèìîðôíîãî ó÷àñòêà ecNOS4b/4a èäåíòèôèöèðîâàëè, ðàçäåëÿÿ ïðîäóêòû ÏÖÐ â àãàðîçíîì ãåëå.  ñëó÷àå ìóòàöèè Glu298Asp àëëåëè îïðåäåëÿëè ïîñëå ðàñùåïëåíèÿ àìïëèôèöèðîâàííûõ ôðàãìåíòîâ ÄÍÊ ðåñòðèêòàçîé MboI è ýëåêòðîôîðåòè÷åñêîãî ðàçäåëåíèÿ â àãàðîçíîì ãåëå. ×àñòîòû âñòðå÷àåìîñòè àëëåëåé è ãåíîòèïîâ ãåíà NOS3 â ãðóïïàõ “ÄÍ+” è “ÄÍ-” ñðàâíèâàëè ñ ïîìîùüþ êðèòåðèÿ Ôèøåðà, ñ÷èòàÿ äîñòîâåðíûìè ðàçëè÷èÿ ïðè p1 êàê ôàêòîð ðèñêà ðàçâèòèÿ äàííîé ïàòîëîãèè, à RR

Ðåçóëüòàòû è èõ îáñóæäåíèå

Àíàëèç ïîëèìîðôèçìà âàðèàáåëüíîãî ó÷àñòêà Glu298Asp ãåíà NOS3 ó áîëüíûõ ÈÇÑÄ ãðóïïû “ÄÍ-” âûÿâèë ñóùåñòâåííîå ïðåîáëàäàíèå àëëåëÿ Glu298, ÷àñòîòà âñòðå÷àåìîñòè êîòîðîãî ïî÷òè â 4 ðàçà ïðåâûøàëà òàêîâóþ Asp298 (òàáë. 1). Êàê ñëåäñòâèå â ýòîé ãðóïïå íàèáîëåå øèðîêî ïðåäñòàâëåí ãîìîçèãîòíûé ãåíîòèï Glu/Glu (61,7%). Ãîìîçèãîòû Asp/Asp âñòðå÷àëèñü êðàéíå ðåäêî: äàííûé ãåíîòèï îáíàðóæåí ëèøü ó 1 ïàöèåíòà èç 47. Ðàñïðåäåëåíèå àëëåëåé è ãåíîòèïîâ ïðè ÄÍ íîñèëî òîò æå õàðàêòåð, ÷òî è â ãðóïïå “ÄÍ-”, ñ òîé ðàçíèöåé, ÷òî ó ïàöèåíòîâ ñ ÄÍ íå íàéäåí ãåíîòèï Asp/Asp. Ââèäó î÷åâèäíîé áëèçîñòè õàðàêòåðà ðàñïðåäåëåíèÿ àëëåëåé è ãåíîòèïîâ ãåíà NOS3 â îáåèõ ãðóïïàõ ñðàâíèòåëüíûé àíàëèç ïî Ôèøåðó íå âûÿâèë êàêèõ-ëèáî ðàçëè÷èé â ÷àñòîòàõ âñòðå÷àåìîñòè êàê àëëåëåé, òàê è ãåíîòèïîâ. Òàêèì îáðàçîì, â ìîñêîâñêîé ïîïóëÿöèè ïîëèìîðôíûé ó÷àñòîê Glu298Asp ãåíà NOS3 íå ñâÿçàí ñ ÄÍ ïðè ÈÇÑÄ.

 îáåèõ ãðóïïàõ áîëüíûõ îáíàðóæåíî äâà àëëåëÿ ìèíèñàòåëëèòà ecNOS4b/4a; ñîäåðæàíèå àëëåëÿ 4b çíà÷èòåëüíî ïðåâûøàëî äîëþ àëëåëÿ 4a (òàáë. 2). Ó áîëüíûõ ñ ÄÍ íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåíû ãåòåðîçèãîòû 4a/4b, ó ïàöèåíòîâ áåç ÄÍ, íàïðîòèâ, ïðåîáëàäàë ãîìîçèãîòíûé âàðèàíò 4b/4b. Ãåíîòèï 4a/4a íå âûÿâëåí â îáåèõ ãðóïïàõ.

Ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëüíîé ãðóïïîé ó ïàöèåíòîâ ñ ÄÍ áîëåå ÷åì â 1,5 ðàçà ïîâûøåíî ñîäåðæàíèå àëëåëÿ 4a íà ôîíå ñîîòâåòñòâóþùåãî óìåíüøåíèÿ äîëè àëëåëÿ 4b (ðàçëè÷èÿ íåäîñòîâåðíû).  ãðóïïå “ÄÍ+” ÷àñòîòà âñòðå÷àåìîñòè ãåíîòèïà 4b/4b â 1,7 ðàçà ìåíüøå, ÷åì â ãðóïïå “ÄÍ-”. Ñîäåðæàíèå ãåòåðîçèãîò 4a/4b, íàïðîòèâ, óâåëè÷åíî â 1,5 ðàçà (ðàçëè÷èÿ äîñòîâåðíû).

Ñëåäîâàòåëüíî, ïîëèìîðôíûé ìàðêåð ecNOS4b/4a ãåíà ýíäîòåëèàëüíîé ñèíòàçû NO àññîöèèðîâàí ñ ÄÍ ïðè ÈÇÑÄ â ìîñêîâñêîé ïîïóëÿöèè. Íàëè÷èå ãåíîòèïà 4a/4b óâåëè÷èâàåò ðèñê ðàçâèòèÿ äàííîé ïàòîëîãèè (RR=2,49), òîãäà êàê ãîìîçèãîòíîå íîñèòåëüñòâî àëëåëÿ 4b îñëàáëÿåò (RR=0,40). Äàííûé âûâîä íîñèò ïðåäâàðèòåëüíûé õàðàêòåð è äëÿ óòî÷íåíèÿ ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ íåîáõîäèìî óâåëè÷åíèå ÷èñëåííîñòè îáñëåäîâàííûõ.

Åñëè ãåí NOS3 âîâëå÷åí â ðàçâèòèå ÄÍ ïðè ÈÇÑÄ, òî åãî ðîëü â ïàòîãåíåçå, ïî âñåé âèäèìîñòè, íå ñòîëü âûðàæåíà, êàê ó ãåíà àíãèîòåíçèíïðåâðàùàþùåãî ôåðìåíòà, îñóùåñòâëÿþùåãî ñèíòåç àíãèîòåíçèíà II – ðåãóëÿòîðíîãî ïåïòèäà, êîòîðûé ïî äåéñòâèþ íà òîíóñ ñîñóäîâ ÿâëÿåòñÿ àíòàãîíèñòîì NO. Íà íàø âçãëÿä, äëÿ ãåíà NOS3 áîëåå õàðàêòåðíî ó÷àñòèå â ðàçâèòèè ìàêðîñîñóäèñòûõ íàðóøåíèé; êðîìå ñîñóäîðàñøèðÿþùåé ôóíêöèè NO âàæíî ó÷èòûâàòü è åå âëèÿíèå íà ïðîöåññ àãðåãàöèè òðîìáîöèòîâ.

Эректильная дисфункция (т.е. неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для проведения полового акта) – крайне распространенная медицинская проблема, особенно среди больных сахарным диабетом. Эректильная дисфункция (ЭД) – типичное осложнение сахарного диабета, которое наряду с другими, более хорошо изученными осложнениями (диабетические микро– и макроангиопатия, полинейропатия, ретинопатия и др.) часто приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов (D.F. Penson et al., 2003), инициирует и поддерживает депрессивное состояние. Частота ЭД при сахарном диабете достигает 50% (A.T. Guay, 2001), при этом у пациентов данной группы она развивается в значительно более молодом возрасте. Частота развития ЭД находится в прямой зависимости от возраста больного (чем, видимо, и объясняется ее большая распространенность среди больных сахарным диабетом 2 типа), а также от длительности заболевания (C.G. Bacon et al., 2002). ЭД может даже стать первым проявлением сахарного диабета. Так, по данным K. Sairam et al. (2001), среди 129 пациентов, обследованных по поводу ЭД, 17% больных знали о наличии у них сахарного диабета, однако в 4,7% это заболевание было выявлено впервые. По нашим данным, среди больных, обращающихся по поводу ЭД, как единственного заболевания, сахарный диабет впервые выявляется еще чаще – более чем в 10% случаев.

Показано (S. Morano, 2003), что у больных сахарным диабетом снижена продукция оксида азота (NO) – вазодилататора, высвобождающегося из эндотелия сосудов кавернозных тел при сексуальной стимуляции. В свою очередь, NO вызывает повышение уровня циклического гуанозин–монофосфата (цГМФ), который обусловливает расслабление гладких мышц кровеносных сосудов полового члена, что в итоге приводит к увеличению притока крови и возникновению эрекции. Обратный процесс – детумисценция – происходит в результате расщепления цГМФ в кавернозных телах под действием фермента – фосфодиэстеразы 5–го типа (ФДЭ5).

Очевидно, что в процессе возникновения и сохранения эрекции важнейшую роль играет состояние как вегетативной нервной системы, так и кровеносных сосудов (их проходимость и эластичность). Соответственно, в развитии ЭД при сахарном диабете можно выделить целый ряд факторов, приводящих к ее возникновению, но в первую очередь – поражения нервов (диабетическая нейропатия) и сосудистые нарушения (диабетическая микро– и макроангиопатия). У пациентов с сахарным диабетом 2 типа дополнительный вклад в развитие и поддержание ЭД вносит снижение уровня тестостерона, что проявляется не только снижением полового влечения, но и ведет к уменьшению синтеза NO (D. Vernet et al., 1995), выработка которого является андрогенозависимым процессом. Показано, что ЭД у мужчин с СД коррелирует, помимо возраста, с уровнем гликозилированного гемоглобина (Hb A1c), наличием периферической и вегетативной нейропатии, ретинопатией, длительностью сахарного диабета (J.H. Romeo et al., 2000). Кроме того, приводить к нарушению эрекции или усугублять ее течение могут некоторые лекарственные препараты, принимаемые больными с сахарным диабетом для лечения сопутствующих заболеваний или осложнений – например, b-адреноблокаторы, тиазидные диуретики, психотропные средства.

Определенную роль в поддержании нарушений половой функции могут играть и психогенные факторы – нередко пациенты ожидают возникновения ЭД, поскольку прочитали в научно–популярной литературе о возможности подобных расстройств при сахарном диабете. Первая сексуальная неудача, возможная у любого мужчины, связывается с сахарным диабетом, и таким образом возникает и закрепляется так называемый «страх ожидания неудачи».

В зависимости от причины, лежащей в возникновении ЭД, различают ЭД психогенную (связанную с психологической проблемой – ожиданием неудачи), органическую (возникающую в связи с соматическим заболеванием) и смешанную. Предполагать психогенный характер ЭД у больного сахарным диабетом следует у пациентов со стажем заболевания менее 1 года, у которых отсутствуют такие типичные осложнения, как диабетическая полинейропатия, а также микро– и макроангиопатии; при наличии этих осложнений более вероятна органическая ЭД. В таблице 1 представлены признаки, на основании которых возможно различить психогенную и органическую ЭД, что практически важно как с точки зрения подходов к лечению, так и с точки зрения прогноза.

Учитывая большую распространенность ЭД среди мужчин больных сахарным диабетом скрининг нарушений половой функции необходимо проводить у всех пациентов. Нередко пациенты сами инициируют разговор о сексуальных проблемах, но если этого не происходит, то врач должен сам задать пациенту вопросы, направленные на выявление возможных нарушений. До тех пор, пока врач сам активно не будет расспрашивать о сексуальной функции, большинство мужчин будут страдать «молча», не зная, как рассказать о своих проблемах. Так, G. De Berardis et al. (2002) провели обследование 1460 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и выявили ЭД у 34% больных, периодические расстройства сексуальной функции – у 24%, при этом 63% опрошенных больных сообщили, что лечащие врачи никогда ранее не интересовались их сексуальной функцией.

Облегчить сбор сексуального анамнеза помогает специальный опросник – Международный индекс эректильной функции (International Index of Erectile Function – IIEF), включающий 15 вопросов. Ответ пациента на каждый вопрос оценивают в баллах (от 1 до 5); чем выше сумма баллов, тем лучше сексуальная функция мужчины. Подраздел эректильной функции включает 6 вопросов, максимально возможная сумма баллов – 30, ЭД диагностируют при сумме баллов менее 26.

В клинических исследованиях применяют и другие опросники. Дневник сексуальных отношений (Sexual Encounter Profile – SEP) заполняется пациентом после каждой сексуальной попытки, он включает оценку достижения эрекции (SEP, вопрос № 2) и ее сохранения (SEP, вопрос № 3). Вопрос общего впечатления (Global Assessment Question – GAQ) используют в конце лечения – «улучшило ли лечение, которое Вы получали в процессе исследования, Вашу эрекцию – Да/Нет».

Первым шагом в лечении ЭД является максимальная компенсация сахарного диабета, при наличии диабетической полинейропатии необходимо соответствующее лечение (альфа–липоевая кислота и др.).

У пациентов с сахарным диабетом и ЭД перед началом лечения необходимо:

– провести физикальное обследование наружных половых органов для исключения гипогонадизма, острого или хронического воспаления (баланит, баланопостит), рубцевания крайней плоти (фимоз);

– проверить вибрационную и тактильную чувствительность;

– определить уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона, эстрадиола, пролактина, тиреотропного гормона (при наличии гормональных изменений необходимо проведение соответствующего лечения);

– оценить липидный спектр (при обнаружении гиперхолестеринемии или дислипидемии необходимо наряду с рекомендациями соблюдения диеты назначение гиполипидемических препаратов).

Поскольку пациенты с сахарным диабетом представляют особую группу в связи с наличием специфических осложнений, таких как диабетическая полинейропатия, диабетическая ангиопатия, диабетическая хайроропатия (поражение суставов, нередко с ограничением их подвижности), выбор средств для лечения ЭД должен быть сделан с особой осторожностью, при этом предпочтение следует отдавать пероральным препаратам. Преимущества и недостатки различных подходов к лечению представлены в таблице 2.

Пероральные препараты

Основные пероральные препараты, представленные на российском рынке, можно разделить на 3 группы: первая – ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа; вторая – пероральные блокаторы a2–адренорецепторов; 3 – препараты тонизирующего и общеукрепляющего действия, а также гомеопатические препараты.

Основные пероральные препараты, представленные на российском рынке, можно разделить на 3 группы: первая – ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа; вторая – пероральные блокаторы –адренорецепторов; 3 – препараты тонизирующего и общеукрепляющего действия, а также гомеопатические препараты.

Эффективность блокаторов a2–адренорецепторов, например, йохимбина, по данным ряда рандомизированных исследований, приравнивается к плацебо. Тонизирующие, общеукрепляющие и гомеопатические препараты не проходят серьезных клинических исследований и имеют широкое распространение только в России. Таким образом, среди пероральных препаратов, применяемых для лечения ЭД, в настоящее время безусловно лидируют ингибиторы ФДЭ5 – высокоэффективные препараты с известным механизмом действия. Ингибиторы ФДЭ5 являются модуляторами эрекции, которые не вызывают непосредственно эрекцию, а усиливают релаксирующий эффект, запускаемый оксидом азота, через цГМФ, результатом которого является увеличение кровотока в кавернозных телах полового члена и возникновение и поддержание физиологической эрекции. Принципиально важен тот факт, что в отсутствие сексуальной стимуляции ингибиторы ФДЭ5 не оказывают никакого эффекта.

Первый препарат из группы ингибиторов ФДЭ5 – силденафил цитрат появился на фармацевтическом рынке 5 лет назад. Силденафил принимают в индивидуально подобранной дозе (25–100 мг) за один час до предполагаемого сексуального контакта, его эффект длится 4–5 часов. F. Escobar–Jimenez и соавт. (2002) провели многоцентровое, рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование эффективности терапии силденафилом при сахарном диабете 2 типа и ЭД. На фоне терапии силденафилом отмечено увеличение количества успешных попыток полового акта с 6 до 49%, явное улучшении эрекции отметили 46,3% пациентов, получавших силденафил, и 14,9% больных, составивших контрольную группу. По данным A.J. Boulton et al. (2001), силденафил высоко эффективен у больных сахарным диабетом 2 типа, даже несмотря на плохой контроль уровня глюкозы крови и наличие поздних осложнений диабета.

О высокой эффективности и хорошей переносимости силденафил цитрата при сахарном диабете I типа свидетельствуют данные B.G. Stuckey et al. (2003). На фоне терапии силденафилом отмечено достоверное, в сравнении с плацебо, увеличение процента пациентов, сообщивших об улучшении способности достичь эрекцию (35,7 и 19,9% соответственно) и удержать ее (68,4 и 26,5% соответственно). Улучшение эрекции отметили 66,6% пациентов из группы силденафила и 28,6% – из контрольной группы; количество успешных попыток полового акта также было достоверно выше в группе пациентов, получавших силденафил (63 и 33% соответственно). Отмеченные побочные эффекты представлены в таблице 3.

Следует отметить, что по данным ряда исследований эффективность ингибиторов ФДЭ5 у пациентов с сахарным диабетом несколько ниже, чем у пациентов без диабета.

В последние годы для практических врачей стал доступен еще один препарат из этой группы – тадалафил (Сиалис), основным преимуществом которого по сравнению с силденафилом является длительное действие: у подавляющего большинства пациентов эффект сохраняется в течение 36 ч после приема препарата (I. Eardley et al., 2002, H. Padma–Nathan et al., 2001). Кроме того, тадалафил не ингибирует ФДЭ6, обнаруженную в сетчатке глаза и являющуюся ответственной за фотопередачу, и поэтому не вызывает нарушения цветовосприятия. Прием пищи не влияет на эффективность препарата. Эффективность и безопасность применения тадалафила у больных сахарным диабетом была оценена в 12–недельном рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании, включавшем 216 пациентов с сахарным диабетом 1 или 2 типа и ЭД (I. Saenz de Tejada et al., 2002). Пациенты получали плацебо или препарат в дозе 10 либо 20 мг. Полученные результаты представлены на рисунках 1 и 2.

Рис. 1. Среднее изменение домена эректильной функции в конце терапии

Рис. 2. Доля пациентов, сообщивших об улучшении эрекции в конце терапии

Как видно из представленных данных, прирост средней суммы баллов, отражающих эректильную функцию (IIEF) на фоне терапии тадалафилом в дозах 10 и 20 мг, составил через 12 недель 6,4 и 7,3 соответственно по сравнению с 0,1 в группе плацебо (р<0,001). На фоне терапии тадалафилом в дозе 10 и 20 мг в сутки процент пациентов, сообщивших об успехе в достижении и удержании эрекции (SEP), также был достоверно выше, чем в группе плацебо. Среди больных, получавших плацебо, улучшение эрекции отметили 25% (GAQ), на фоне терапии тадалафилом в дозе 10 мг соответствующий показатель составил 56%, а в дозе 20 мг – 64%. Эффект препарата не зависел от типа диабета, проводимой терапии, уровня гликемического контроля, наличия или отсутствия микроангиопатии.

Среди побочных эффектов у больных сахарным диабетом наиболее часто (чаще, чем в 5% случаев) встречались головная боль и диспепсия, реже – миалгия, боль в спине, вазодилатация (табл. 4). За исключением диспепсии, частота побочных эффектов на фоне терапии тадалафилом статистически достоверно не отличалась от соответствующих показателей в группе плацебо.

Таким образом, тадалафил (Сиалис) обладает не только высокой эффективностью и хорошей переносимостью, но и благодаря длительному эффекту возвращает естественность в сексуальные отношения. У пациента снимается прямая психологическая зависимость от приема препарата, и он дает возможность вести естественную сексуальную жизнь.

Эректильная дисфункция оказывает негативное воздействие на эмоциональное состояние пациента не только в момент интимной близости, но и на его самооценку, уверенность в себе в целом. Так, здоровый мужчина чувствует себя уверенным в своих «мужских силах» не только во время полового акта, но и в повседневной рутинной жизни.

Тот небольшой практический опыт применения Сиалиса позволил нам более четко оценить влияние ЭД на психоэмоциональное состояние мужчины, страдающего расстройствами эрекции. Так, пациенты, принимающие этот препарат, отмечают, что на фоне приема Сиалиса улучшилась не только эрекция, но и сами сексуальные отношения стали более естественными, появилось чувство уверенности, которое не ограничивается конкретными временными рамками.

Ингибиторы ФДЭ5 противопоказаны при установленной повышенной чувствительности к ним, в случае приема препаратов, содержащих органические нитраты, а также лицам до 18 лет. С осторожностью их применяют у пациентов, предрасположенных к приапизму (например, при серповидноклеточной анемии, множественной миеломе или лейкемии), и в случае анатомической деформации полового члена (например, при угловом искривлении, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони). Не следует проводить лечение ЭД больным, которым противопоказана сексуальная активность, в частности, при некоторых сердечно–сосудистых заболеваниях, часто сопутствующих сахарному диабету. К таким заболеваниям относят острый инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 90 дней, нестабильную стенокардию или стенокардию, возникающую во время полового акта, сердечную недостаточность 2–го или более высокого класса по NYHA, развившуюся в течение последних 6 месяцев, неконтролируемые нарушения сердечного ритма, артериальную гипотонию (АД <90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемую артериальную гипертензию, инсульт, перенесенный в течение последних 6 месяцев.

Заканчивая обзор современного состояния вопроса, хочется еще раз подчеркнуть важность активного выявления ЭД у больных сахарным диабетом. И врач, и больной должны помнить о том, что неизлечимых форм ЭД нет – пациенту всегда возможно подобрать оптимальное лечение, начиная с медикаментозных методов и заканчивая (в случае их неэффективности) хирургическими способами лечения.

Литература:

1. Bacon C.G., Hu F.B., Giovannucci E., Glasser D.B., Mittleman M.A., Rimm E.B. Association of type and duration of diabetes with erectile dysfunction in a large cohort of men. Diabetes Care. 2002; 25(8):1458–63.

2. Boulton A.J., Selam J.L., Sweeney M., Ziegler D. Sildenafil citrate for the treatment of erectile dysfunction in men with Type II diabetes mellitus. Diabetologia. 2001; 44(10):1296–301.

3. De Berardis G., Franciosi M., Belfiglio M., Di Nardo B., Greenfield S., Kaplan S.H., Pellegrini F., Sacco M., Tognoni G., Valentini M., Nicolucci A. Quality of Care and Outcomes in Type 2 Diabetes (QuED) Study Group. Erectile dysfunction and quality of life in type 2 diabetic patients: a serious problem too often overlooked. Diabetes Care. 2002; 25(2):284–91.

4. Eardley I., Cartledge J. Tadalafil (Cialis) for men with erectile dysfunction. Int J Clin Pract. 2002; 56(4):300–4.

5. Escobar–Jimenez F.; Grupo de Estuido Espanol sobre Sildenafilo. [Efficacy and safety of sildenafil in men with type 2 diabetes mellitus and erectile dysfunction]. Med Clin (Barc). 2002; 119(4):121–4.

6. Guay A.T. Sexual dysfunction in the diabetic patient. Int J Impot Res. 2001;13 Suppl 5:S47–50.

7. Morano S. Pathophysiology of diabetic sexual dysfunction. J Endocrinol Invest. 2003; 26(3 Suppl):65–9.

8. Ng K.K., Lim H.C., Ng F.C., Li M.K., Consigliere D., Chia S.J., Moorthy P., Munisamy M. The use of sildenafil in patients with erectile dysfunction in relation to diabetes mellitus—a study of 1,511 patients Singapore Med J. 2002 Aug;43(8):387–90. Erratum in: Singapore Med J. 2002; 43(10):495.

9. Padma–Nathan H., Rosen R., Shabsigh R., Saikali K., Watkins V., Pullman W. Tadalafil (IC351) provides prompt response and extended period of responsiveness for the treatment of men with erectile dysfunction (ED). lnt J Impot Res 2001;13 (Suppl 4):S33.

10. Penson D.F., Latini D.M., Lubeck D.P., Wallace K.L., Henning J.M., Lue T.F. Do impotent men with diabetes have more severe erectile dysfunction and worse quality of life than the general population of impotent patients? Results from the Exploratory Comprehensive Evaluation of Erectile Dysfunction (ExCEED) database. Diabetes Care. 2003; 26(4):1093–9.

11. Romeo J.H., Seftel A.D., Madhun Z.T., Aron D.C. Sexual function in men with diabetes type 2: association with glycemic control. J Urol. 2000; 163(3):788–91.

12. Saenz de Tejada I., Anglin G., Knight J.R, Emmick J.T. Effects of tadalafil on erectile dysfunction in men with diabetes. Diabetes Care. 2002; 25(12):2159–64.

13. Sairam K., Kulinskaya E., Boustead G.B., Hanbury D.C., McNicholas T.A. Prevalence of undiagnosed diabetes mellitus in male erectile dysfunction. BJU Int. 2001; 88(1):68–71.

14. Stuckey B.G., Jadzinsky M.N., Murphy L.J., Montorsi F., Kadioglu A., Fraige F., Manzano P., Deerochanawong C. Sildenafil citrate for treatment of erectile dysfunction in men with type 1 diabetes: results of a randomized controlled trial. Diabetes Care. 2003; 26(2):279–84.

15. Vernet D., Cai L., Garban H., Babbitt M.L., Murray F.T. et al.: Reduction of penile nitric oxide synthase in diabetic BB/WOR (type 1) and BBZ/WOR (type 2) rats with erectile dysfunction. Endocrinol