Сульфаниламидные препараты при сахарном диабете

Уже почти 50 лет для лечения сахарного диабета 2 типа медики используют сульфаниламидные лекарственные средства, несмотря на то, что сахароснижающий механизм действия у них довольно сложный.

Препараты сульфаниламидной группы главным образом оказывают влияние на бета-клетки поджелудочной железы, усиливая таким образом основную и прандиальную выработку инсулина.

Сульфаниламидные препараты обладают малым экстра-панкреатическим действием. Наряду с этим хороший продолжительный гликемический мониторинг на фоне терапии сульфаниламидами:

• уменьшает избыточное продуцирование глюкозы печенью;
• улучшает секреторную инсулиновую реакцию на прием пищи;
• улучшает влияние инсулина на мускулатуру и жировую ткань.

Сульфаниламиды делятся на препараты первой генерации (в настоящее время в России они не используются) и препараты второй генерации, список следующий:

1. глипизид,
2. гликлазид,
3. гликвидон,
4. глибенкламид,

являющиеся основной группой для лечения сахарного диабета.

Препарат сульфаниламидной группы глимепирид, благодаря своим уникальным характеристикам, относится к снижающим сахар веществам третьей генерации.

Механизм воздействия

Механизм действия препаратов сульфаниламидной группы, способствующий снижению уровня сахара, основан на стимуляции секреции инсулина, регулируемой АТФ-чувствительными калиевыми каналами в плазменной мембране бета-клетки.

АТФ-чувствительные калиевые каналы состоят из 2-х субъединиц. Одна из этих субъединиц содержит сульфаниламидный рецептор, а другая состоит непосредственно из канала. У больных с сахарным диабетом 2 типа, у которых в определенной степени сохранена функция бета-клеток, рецептор связывает сульфаниламид, что ведет за собой закрытие АТФ-чувствительного калиевого канала.

В итоге калий накапливается внутри бета-клеток, которые затем деполяризуются, что благоприятствуют притоку кальция в бета-клетку. Увеличение количества кальция внутри бета-клеток активирует транспортировку инсулиновых гранул к цитоплазматической мембране клетки, с которой они объединяются, а межклеточное пространство заполняется инсулином.

Следует отметить, что стимулирование инсулинового секрета секретогенами не зависит от уровня глюкозы в крови, а увеличение концентрации инсулина в плазме приводит к снижению постпрандиальной и тощаковой гликемии.

При этом ярко выраженным сахароснижающим действием обладают сульфаниламидные секретогены-HbA1, снижение сахара происходит на 1-2%. При лечении несульфанеламидными препаратами сахар снижается только на 0,5-1%. Это обусловлено слишком быстрым выводом последних.

Сульфаниламидные лекарственные средства предположительно обладают некоторым экстра-панкреатическим действием на отдаленные инсулинозависимые ткани и печень. Тем не менее, точные механизмы воздействия, способствующие снижению гипергликемии, не установлены и по сей день.

Возможно, что сульфаниламидная гиперстимуляция секреции гормона-инсулина в портальную печеночную систему усиливает влияние инсулина на печень и снижает тощаковую гипергликемию.

Нормализация гликемии снижает токсичность глюкозы и тем самым повышает чувствительность к инсулину, расположенных на периферии инсулинозависимых тканей (жировой, мышечной).

Сульфаниламид гликлазид при сахарном диабете 2 типа восстанавливает нарушенную первую (3-5 мин) фазу секреции инсулина, что, в свою очередь, улучшает и характерные для сахарного диабета 2 типа нарушения второй длительной фазы (1-2 часа).

Фармакокинетика препаратов сульфаниламидного ряда отличается по степени адсорбции, метаболизма и скорости выведения. Препараты, входящие в список второй и третьей генерации, не связываются действующими белками плазмы, что отличает их от препаратов, входящих в список первой генерации.

Все препараты сульфаниламидного действия практически полностью всасываются тканями. Тем не менее, начало их действия и его продолжительность зависят от индивидуальных фармакокинетических характеристик, которые определяются формулой препарата.

Большинство препаратов сульфаниламидного ряда имеют сравнительно короткий период полураспада, длящийся в основном 4-10 часов. Так как большая часть сульфаниламидов эффективность своего действия проявляет при двукратном приеме, невзирая на короткий период полувыведения из кровотока, предположительно в бета-клетках на тканевом уровне их элиминация ниже, чем из крови.

Препарат сульфаниламидного действия гликлазид выпускается теперь в пролонгированной форме и обеспечивает довольно высокую концентрацию в плазме в течение 24 часов (диабетон МБ). Большой список сульфаниламидных препаратов расщепляется в печени, а их метаболиты частично выводятся почками и отчасти желудочно-кишечным трактом.

Дозировка и схемы лечения

Обычно лечение сульфаниламидами начинают с минимальной дозы и повышают с интервалом в 4-7 дней, пока не наступит нужный эффект. Больные, четко соблюдающие режим диеты, и те, кто стремится к снижению веса, могут уменьшить дозу сульфаниламидов или отказаться от них совсем.

Тем не менее, существуют данные о том, что применение малой дозы сульфаниламидов позволяет на протяжении длительного времени удерживать хороший уровень глюкозы.

Большинство больных достигает желаемые показатели гликемии при употреблении 1/3, 1/2 максимальной дозы. Но если при лечении сульфаниламидами желаемая концентрация глюкозы не наступила, то средства комбинируют с неинсулиновыми сахароснижающими веществами или с инсулином.

При выборе сульфаниламидов нужно учитывать несколько факторов:

• начало и продолжительность действия;
• силу;
• характер метаболизма;
• побочные реакции.

Механизм действия сульфаниламида зависит от степени его родства с сульфаниламидным рецептором. В этом отношении наиболее эффективными и активными признаны гликлазид, глимепирид, глибенкламид.

Примечательно, что сульфаниламидные лекарственные средства влияют на работу кальциевых каналов в разных тканях и сосудах, что влияет на механизм вазодилатации. До сих пор непонятно, является ли этот процесс клинически значимым.

Если налицо недостаточная эффективность препаратов, входящих в список сульфаниламидов, можно использовать их комбинацию с любыми сахароснижающими веществами. Исключение составляют секретогены – меглитиниды, которые также связываются с сульфаниламидными рецепторами.

Комбинированное лечение препаратами, входящими в список сульфаниламидов комплементарного действия дополняется препаратами, обладающими отличным от сульфаниламидов механизмом.

Комбинация сульфаниламидных препаратов с метформином вполне оправдана, так как последний не влияет на секрецию гормона-инсулина, но повышает чувствительность печени к нему, как результат – сахароснижающий эффект сульфаниламидов приумножается.

Подобное сочетание препаратов является весьма актуальным в лечении сахарного диабета 2 типа. При комбинации препаратов сульфаниламидной группы с ингибиторами альфа-глюкозидазы, из тонкого кишечника после еды поступает меньшее количество глюкозы, поэтому постпрандиальная гликемия снижается.

Глитазоны усиливают чувствительность печени и иных инсулинозависимых тканей к гормону-инсулину, что укрепляет механизм секреции инсулина, стимулированного сульфаниламидом. Если рассматривать комбинацию препаратов входящих в список сульфаниламидов с инсулином, то мнения врачей в этом вопросе неоднозначны.

С одной стороны при необходимости назначения инсулина предполагается, что его резервы в организме истощены, отсюда вывод, что дальнейшее лечение сульфаниламидными препаратами нерационально.

В то же время, если больной у которого даже в малой степени сохранена секреция инсулина, откажется от применения сульфаниламида, это потребует еще большего увеличения дозы инсулина.

Учитывая этот факт, саморегуляция метаболизма эндогенным инсулином значительно совершеннее, чем другая инсулинотерапия. Даже при ограниченных запасах бета-клеток игнорирование саморегуляции необоснованно.

Список сульфаниламидных препаратов второй генерации наиболее популярных в России:

• гликвидон;
• гликлазид МВ;
• глипизид;
• глимепирид;
• глибенкламид.

Показания

При приеме сульфаниламидов уровень HbA1c должен снизиться в пределах 1-2%. Сульфаниламидные препараты, как и другие сахароснижающие средства обладают более высокой эффективностью у пациентов с плохим гликемическим контролем, чем у тех больных у которых показатели были близки к нормальным (HbA1c 7%).

Наиболее актуальны сульфаниламидные препараты для больных с сахарным диабетом 2 типа, у которых резко выражен дефицит выработки инсулина, но, тем не менее, запасы инсулина в бета-клетках еще не иссякли и их достаточно, чтобы стимулировать сульфаниламидами.

Список категорий больных с наилучшими результатами:

1. Диабет развился после 30 лет.
2. Длительность заболевания менее 5 лет.
3. Тощаковая гипергликемия менее 17 ммоль/л.
4. Пациенты с нормальным и избыточным весом.
5. Больные, придерживающиеся рекомендаций диетолога, и с высокой физической активностью.
6. Пациенты, не имеющие абсолютного дефицита инсулина.

Четвертая часть больных, у которых впервые был диагностирован сахарный диабет 2 типа, не реагирует на лечение сульфаниламидами. Для них необходимо подбирать другие действенные сахароснижающие препараты.

Среди остальной части больных, которые на лечение реагировали хорошо, 3-4% чувствительность к сульфаниламидам теряют в течение года (тахифилаксия, вторично резистентные).

Прежде всего, это происходит в результате снижения секреции бета-клеток и из-за избыточного веса (нарастание инсулинорезистентности).

Плохие результаты лечения могут быть вызваны не только вышеупомянутыми причинами, Но и другими факторами:

• низкая физическая активность;
• плохая коплаентность;
• стресс;
• интеркуррентные болезни (инсульт, инфаркт, инфекция);
• назначение препаратов, снижающих действие сульфаниламидов.

У некоторых пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения сульфаниламидами (глибенкламид) наблюдался «синдром зацикливания», напоминающий синдром Сомоджи у диабетиков 1 типа.

Замена глибенкламида на лекарство с менее выраженным гипогликемическим эффектом (глимепирид) обеспечивало компенсацию сахарного диабета.

Возможно, что ночные гипогликемии на фоне применения глибенкламида провоцируют у этих больных утреннюю гипергликемию, что вынуждает врача увеличивать дозу препарата до максимума. А ночная гипогликемия в этом случае усугубляется и приводит к значительной декомпенсации диабета в часы утренние и дневные.

Вот, что означает «синдром зацикливания» при лечении сахарного диабета 2 типа сульфаниламидными препаратами. Сегодня к препаратам первого выбора при впервые диагностированном сахарном диабете 2 типа относится метформин (бигуанид).

Сульфаниламиды же обычно назначают при неэффективности лечения этим препаратом. Если больной имеет непереносимость к препаратам метформина или по другим причинам отказывается от него, сульфаниламиды при сахарном диабете 2 типа могут использоваться в качестве базальной терапии.

Противопоказания

Сульфаниламидные препараты противопоказаны при выявленной гиперчувствительности к ним, а также при диабетическом кетоацидозе, которому сопутствует кома или без нее. Если состояние развилось из-за лечения сахарного диабета 2 типа препаратами, входящими в список сульфаниламидных, то их следует отменить и назначить ДКА инсулин.

При некоторых клинических исследованиях, в полной мере не отвечающих высоким стандартам научных изысканий, был обнаружен высокий риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, развившихся на фоне сульфаниламидной терапии.

Но в широком проспективном исследовании британских ученых этот факт не был подтвержден. Поэтому сегодня риск сердечно-сосудистых заболеваний, вызванных сульфаниламидными препаратами, не доказан.

Важно! Самым серьезным осложнением, которое может развиться на фоне терапии сульфаниламидами – гипогликемия и ее тяжелые формы. Поэтому больные должны быть максимально информированы о возможности возникновения этого состояния!

Гипогликемия трудно диагностируется у пожилых и принимающих бета-блокаторы пациентов. Склонность к ней при приеме сульфаниламидов имеют:

1. Истощенные пациенты с симптомами недоедания.
2. Больные, страдающие гипофизарной, надпочечниковой или печеночной недостаточностью.
3. Пациенты с выраженным ограничением калорийности рациона.
4. Пациенты после приема алкогольных напитков.
5. Люди с сахарным диабетом после интенсивных физических нагрузок.

Пациенты в состоянии стресса, после травмы, инфекции или хирургической операции могут потерять контроль над гликемией, осуществляемый при помощи сульфаниламидных препаратов. В этом случае возникнет потребность в дополнительных дозах инсулина, хотя бы в качестве временной меры. Но риск развития гипогликемии, а также риск того, что будет гипогликемическая кома, при этом увеличивается.