В адреноблокаторы и сахарный диабет

А.А. Александров

Проблема применения бета –адреноблокаторов при сахарном диабете активно
обсуждается среди эндокринологов и кардиологов. Смену одних взглядов на
диаметрально противоположные принято сравнивать с движением маятника. Еще совсем
недавно маятник однозначно указывал на почти прямой запрет использовать эту
группу препаратов при сахарном диабете. Сейчас по многим признакам маятник
находится в прямо противоположном положении. «Всем и как можно шире» – таков
сегодняшний лозунг энтузиастов. Но разве опасения в отношении ухудшения
компенсации углеводного обмена под влиянием бета –блокаторов беспочвенныбета
Разве их применение не может утяжелить течение гипогликемийбета Разве бета –блокаторы
не приводят к атерогенным дислипидемиям?

Cбалансированный ответ на эти вопросы появился в августе 2004 года в
Европейском журнале сердца [1]. В очередном номере был опубликован
Согласительный документ Европейского общества кардиологов по использованию бета
–блокаторов (ESC Expert Consensus document, 2004) [1]. В документе описывается и
применение бета –блокаторов у больных сахарным диабетом. К сожалению,
исчерпывающего ответа на все поставленные вопросы в этом документе нет. бета –блокаторы
еще часто воспринимаются как препараты, применение которых должно быть
ограничено у больных сахарным диабетом. В Согласительном Документе ЕОК (ESC
Expert Consensus document, 2004) [1] сахарный диабет упомянут в разделе
противопоказаний к применению бета –блокаторов. Формулировка крайне обтекаема –
«Сахарный диабет не является абсолютным противопоказанием для применения бета –блокаторов»
[2–5]. В настоящее время общепризнано, что при сахарном диабете от применения
неселективных бета –блокаторов, воздействующих как на бета 1–, так и на бета 2–адренорецепторы,
лучше воздержаться. Блокада бета 2–рецепторов может ухудшить компенсацию
углеводного обмена (табл. 1) и способствовать более тяжелому течению
гипогликемий, за счет уменьшения мобилизации глюкозы из печени и нарушения
секреции инсулина (рис.

1).

Кроме того неселективные бета –блокаторы затрудняют своевременную клиническую
диагностику гипогликемий. При их приеме характерные для гипогликемии дрожь и
тахикардия мало выражены, чтодезориентирует как врача, так и пациента [6].
Особенно это опасно у больных с высоким риском развития гипогликемий. К ним
относятся больные с инсулин–зависимым диабетом, больные получающие
сульфаниламидные сахароснижающие препараты, пожилые больные, больные с
поражением печени и почек. В этих случаях предпочтительнее использовать
селективные бета 1–блокаторы ( ESC Expert Consensus document , 2004) [1]. По
данным Tennessee Medical Program Patients, основанных на исследовании 13599
больных сахарным диабетом, гипогликемии при применении селективных бета 1–блокаторов
возникают в 2 раза реже, чем у больных, получающих ингибиторы АПФ, и в 1,5 раза
реже, чем у лиц, не принимающих гипотензивной терапии (1997). Таким образом,
использование бета –блокаторов у больных сахарным диабетом, в первую очередь
предполагает применениие у них селективных бета 1–блокаторов. Необходимость
широкого использования бета –блокаторов у больных сахарным диабетом в первую
очередь связана с высокой распространенностью артериальной гипертонии среди
этого контингента больных.

Артериальная гипертония встречается у больных сахарным диабетом 2 типа, по
крайней мере, в два раза чаще, чем у лиц без диабета

.

Как свидетельствуют данные представленные на рисунке 2, артериальная
гипертония отмечается почти у каждого второго пациента с сахарным диабетом 2
типа. Частота ее распространения, по–видимому, еще выше, если для диагностики
использовать диагностические критерии артериальной гипертонии > 130/85 мм рт.ст.
Контроль АД по своей эффективности улучшения прогноза ИБС у больных сахарным
диабетом 2 типа занимает сейчас приоритетное место между другими аналогичными
вмешательствами. По данным IDF [7] контроль уровня АД позволяет снизить
развитие сердечно–сосудистой патологии у больных сахарным диабетом 2 типа на 51%, в то время как контроль гиперлипидемии снижает у них смертность от
ИБС на 36%, а тщательная коррекция уровня гликемии снижает частоту развития
инфарктов миокарда 16%.

Огромный опыт по длительному применению селективных бета –блокаторов у
больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертонией накоплен
исполнителями Британского проспективного исследования сахарного диабета ( UKPDS ) [8]. Исследование проводилось в 20 клинических центрах
Англии, Шотландии и Северной Ирландии. Оно включало в себя 1148 больных сахарным
диабетом 2 типа, страдавших артериальной гипертонией. Девятилетнее наблюдение за
больными показало, что снижение артериального давления бета 1–селективным
атенололом оказывает такой же протективный эффект в отношении развития
сосудистых осложнений, как и применение АПФ–ингибитора каптоприла. По данным
UKPDS длительное применение селективных бета 1–блокаторов больными сахарным
диабетом 2 типа и артериальной гипертонией оказывает выраженное протективное
влияние на этих больных и защищает их от развития многих сердечно–сосудистых
осложнений. Группы больных, применявших селективные бета –блокаторы или
ингибиторы АПФ не различались по частоте развития у них инфаркта миокарда,
нарушений мозгового кровообращения. У одинакового процента больных в этих
группах потребовалось проведения фотокоагуляции сетчатки, ампутации конечностей.
Эволюция альбуминурии и уровня креатинина плазмы крови была идентичной в
сравниваемых группах. При лечении селективными бета –блокаторами и АПФ–ингибиторами
одинаковый процент больных потребовал проведения мер, связанных с
прогрессированием почечной недостаточности. Группы леченных больных сахарным
диабетом не различались между собой по выраженности диабетической нейропатии,
уровню гликозилированного гемоглобина, частоте развития гипогликемий. Ни при
применении атенолола, ни при применении каптоприла не было отмечено выраженного
изменения уровня липидов в крови.

Таким образом, селективные бета –блокаторы являются гипотензивными
препаратами, не менее эффективно предотвращающими развитие осложнений сахарного
диабета 2 типа , чем АПФ–ингибиторы [9,10]. По мнению Согласительного
Документа ЕОК [1] бета –блокаторы могут рассматриваться как терапия первого
выбора при наличии артериальнойгипертонии у больных сахарным диабетом [11–14].
Неоспоримая польза от применения бета –блокаторов отмечена у больных сахарным
диабетом, перенесших инфаркт миокарда. Норвежское Многоцентровое Исследование
Тимолола (The Norwrgian Multicenter Timolol Study) оценивало эффект применения
этого препарата в течении 17 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда. Было
обнаружено, что под его влиянием у больных сахарным диабетом кардиальная
смертность снизилась на 67%, а у больных без диабета – только на 39%. В
Гетеборском Исследовании Mетопролола (The Goteborg Metoprolol Trial) у больных
сахарным диабетом смертность через 3 месяца после инфаркта при применении
препарата снизилась на 58%. Согласительный Документ ЕОК [1] подчеркивает особо
выраженную эффективность использования бета –блокаторов в постинфарктном периоде
у больных сахарным диабетом, по сравнению с больными без диабета. Это заключение
сделано на основе ретроспективного анализа, проведенного в Кооперативном
Сердечно–сосудистом Проекте ( Cooperative Cardiovascular Project ), включившего
данные 200 000 больных, перенесших инфаркт миокарда [2]. Интересно, что
Согласительный Документ ЕОК [1] считает обоснованным мнение, что применение бета
–блокаторов может снижать смертность и уменьшать развитие инфарктов миокарда у
больных с хронической, стабильной ишемической болезнью сердца [13,15–17].

Результаты большого Израильского исследования BIP (Bezafibrate
Infarction Prevention Study Group ) [18] о благоприятном влиянии бета –блокаторов
на больных сахарным диабетом 2 типа со стабильной стенокардией подтверждают
данное предположение. При наблюдении в течении 3–х лет за 2723 больными сахарным
диабетом было обнаружено, что общая смертность у больных, получавших бета –блокаторы
была ниже на 44% по сравнению с лицами, не получавшими подобной терапии.

Применение бета –блокаторов привело так же к достоверному снижению кардиальной
смертности на 42%. Снижение общей и сердечно–сосудистой смертности при
применении бета –блокаторов отмечается у больных сахарным диабетом, страдающих
недостаточностью кровообращения II–IV классов. Как и у остальных групп больных
реальный эффект при недостаточности кровообращения оказывают три бета –блокатора:
метопролол, карведиол и бисопролол.

С интересом ожидаются результаты исследования SENIORS , в
котором у пожилых больных с недостаточностью кровообращения применяется новый
суперселективный бета –блокатор небиволол, хорошо зарекомендовавший себя у
больных сахарным диабетом ( ESC Expert Consensus document , 2004) [1]. В то же
время длительное применение бета –блокаторов может привести к нарушениям
липидного спектра. Наиболее частым видим дислипидемии при их применении является
гипертриглицеридемия. Для больных сахарным диабетом подобное нарушение особенно
опасно. Гипертриглицеридемия у больных сахарным диабетом лежит в основе
формирования целого комплекса мощных атерогенных факторов риска ИБС (рис. 3).
Селективность бета –блокаторов к сожалению ни каким образом не гарантирует от
возникновения гипертриглицеридемии. Селективные бета –адреноблокаторы атенолол и
метопролол увеличивают концентрацию триглицеридов плазмы на 20% и 30%
соответственно [19], что сопоставимо с эффектом неселективного пропранолола. В
тоже время неселективный дилевалол с внутренней симпатической активностью
снижает триглицериды на 22%. Считают, что этот эффект обусловлен вазодилатацией
в скелетных мышцах, вызванной стимуляцией бета 2–адренорецепторов под влиянием
внутренней симпатической активности препарата. Увеличение периферической
перфузии снижает резистентность к инсулину, уменьшает уровень гиперинсулинемии и
препятствует нарастанию уровня триглицеридов. Есть мнение, что бета –блокаторы,
обладающие вазодилатирующими свойствами, как правило, не вызывают
гипертриглицеридемии.

бета –селективность не играет определяющейроли и при
воздействии на инсулинорезистентность. Показано, что атенолол в дозе 50 мг уже
снижает чувствительность к инсулину. Умеренное увеличение чувствительности к
инсулину (на 10%) под влиянием дилевалола, по–видимому, связано с
вазодилятирующим эффектом этого препарата. Представляется, что наличие
вазодилатирующих свойств у бета –блокатора является желательным при его
использовании у больных сахарным диабетом. Однако, применение бета –блокаторов с
внутренней симпатической активностью, воздействующей на вазодилатацию, у больных
сахарным диабетом не желательно. Дело в том, что активация симпатической нервной
системы занимает одно из ведущих мест в развитии осложнений сахарного диабета.
Отсюда рекомендации о воздержании от применения препаратов, способствующих ее
дальнейшей активации, вполне понятны. В свою очередь, проблематично применение
современных вазодилатирующих, но неселективных бета –блокаторов типа карведиола
из–за наличия при этом повышенного риска развития скрытых гипогликемий у больных
сахарным диабетом.

Особенного внимания с этой точки зрения заслуживает применение у больных
сахарным диабетом суперселективного бета 1–блокатора третьего поколения небиволола , обладающего прямым сосудорасширяющим эффектом за счет
активации синтеза эндотелиального оксида азота. Препарат обладает хорошими
гипотензивными свойствами. Опыт применения небиволола ( Небилет , фармацевтическая компания Берлин–Хеми) в отделении кардиологии
Эндокринологического научного центра (ЭНЦ) РАМН свидетельствует о хорошем
гипотензивном эффекте препарата и отсутствии отрицательного воздействия на
показатели глюкозы в крови и гликозилированного гемоглобина HbA1C [20]. По
нашему мнению суперселективные свойства препарата обеспечивают его нейтральность
в отношении показателей углеводного обмена, а его способность к периферической
вазодилатации лежит в основе снижения уровня триглицеридов крови у больных
сахарным диабетом (рис.

4). Возможно, что специфическое NO–модулирующее влияние
оказывает и дополнительное положительное воздействие на нормализацию
чувствительности периферических тканей больных сахарным диабетом к инсулину. В
кардиологическом отделении ЭНЦ РАМН у 15 больных сахарным диабетом 2 типа до и
после назначения небиволола проводилось определение инсулинорезистентности с
помощью клэмп–теста. Результаты исследования показали, что улучшение
чувствительности к инсулину происходит у 78,6% больных, получавших небиволол.
Данные об участии NO в регуляции секреции инсулина из поджелудочной железы (рис.
5) свидетельствуют о принципиальной возможности воздействия на этот процесс
веществ, модифицирующих активность NO–синтетазы. Снижая гиперсекрецию инсулина
на фоне повышения инсулиночувствительности периферических тканей, такие
препараты могут дополнительно защищать больного сахарным диабетом от угрозы
развития гипогликемических состояний.

Интересно, что по данным кардиологического отделения ЭНЦ РАМН сочетанная
суперселективная блокада бета 1–адренорецепторов и модуляция активности
эндотелиальной NO– синтазы небивололом приводила к достоверному снижению
индекса нарушения секторальной сократимости левого желудочка сердца у
больных сахарным диабетом 2 типа с ишемической болезнью сердца (рис. 6).
Достоверность связи между уменьшением нарушений сократимости и применением
небиволола подтверждалась тем, что отмена небиволола и возвращение к применению
атенолола сопровождалось возвратом исходного уровня нарушений секторальной
сократимости. Очевидно, что тщательный учет конкретных свойств бета –блокаторов
может позволить врачам все с большим успехом и все с меньшим риском использовать
этот класс лекарственных средств в лечении больных сахарным диабетом 2 типа.
Таким образом, можно ли сейчас сформулировать требования к оптимальному бета –блокатору
для применения у больных сахарным диабетом 2 типабета Принимая во внимание
Согласительный Документ ЕОК [1] и учитывая доступные нам данные, можно
предположить, что подобный препарат, должен иметь свойства селективного бета 1–адреноблокатора
и обладать вазодилатирующими свойствами, предпочтительно, не связанными с
внутренней симпатической активностью.

Резонен вопрос, а часто ли в России
возникает необходимость применения бета –блокаторов при сахарном диабете. Ответ
очевиден – не менее, чем у 80% больных 2 типом сахарного диабета. Именно у
стольких больных сахарным диабетом 2 типа продолжительность жизни определяется
наличием ишемической болезни сердца. Для сегодняшней России это значит – не
менее, чем у 6,5 миллионов человек.

Литература

1. Expert consensus document on бета–adrenergic receptor
blockers. The Task Force on Beta–blockers of the European
Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2004; 25:1341–1362.
2. Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. Effect of beta–blockade on mortality
among high–risk and low–risk patients after myocardial
infarction. N Engl J Med. 1998 Aug 20;339(8):489–97.
3. Heintzen MP, Strauer BE. Peripheral vascular effects of beta–blockers.
Eur Heart J. 1994 Aug;15 Suppl C:2–7.
4. Gheorghiade M, Goldstein S. Beta–blockers in the post–myocardial
infarction patient. Circulation. 2002 Jul 23;106(4):394–8.
5. Haas SJ, Vos T, Gilbert RE, Krum H. Are beta–blockers as efficacious in
patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes mellitus who
have chronic heart failureбета A meta–analysis of large–scale
clinical trials. Am Heart J. 2003 Nov;146(5):848–53.
6. Cruickshank JM, Prichard BNC. Beta–adrenoceptors. In: Cruickshank JM,
Prichard BNC, editors. Beta–blockers in clinical practice.
London: Churchill Livingstone; 1996. p. 9–86.
7. Diabetes and Cardiovascular Disease: Time to act. – International
Diabetes Federation, 2001. – 90 p.[IDF, 2001 – Diabetes and
Cardiovascular Disease – IDF, 2001]
8. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood–glucose
control with sulphonilureas or insulin compared with
conventional treatment and risk of complication in
patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet
1998;352:837–53.
9. The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint
National Committee on Prevention, Detection, Evaluation,
and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch
Intern Med. 1997; 157: 2413–2446.
10. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al, for the HOT Study Group.
Effects of intensive blood–pressure lowering and low–dose
aspirin in patients with hypertension: principal results
of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised
trial. Lancet. 1998;351: 1755–1762.
11. Wood D, De Backer G, et al. for the Second Task Force of European and
other Societies on coronary prevention: European Society of
Cardiology, European Atherosclerosis Society, European
Society of Hypertension, International Society of
Behavioural Medicineбета European Society of General
Practice/Family Medicine, European Network. Prevention of coronary heart
disease in clinical practice .Eur Heart J. 1998
Oct;19(10):1434–503.
12. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, Chait A, Eckel RH, Howard BV, Mitch
W, Smith SC Jr, Sowers JR. Diabetes and cardiovascular disease:
a statement for healthcare professionals from the American Heart Association.
Circulation. 1999 Sep 7;100(10):1134–46.
13. Smith SC Jr, Blair SN, Bonow RO et al. AHA/ACC Scientific Statement:
AHA/ACC guidelines for preventing heart attack and death in
patients with atherosclerotic cardiovascular disease:
2001 update: A statement for healthcare professionals from the American Heart
Association and the American College of Cardiology. Circulation. 2001 Sep
25;104(13):1577–9.
14. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. The seventh report of the Joint
National Committee on prevention, detection, evaluation and
treatment of high blood pressure. JAMA 2003;289:2560–72.
15. Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J et al for the task force on the practice
guidelines, ACC/AHA/ACP–ASIM. Guidelines for the management of
patients with chronic stable angina. J Am Coll Cardiol. 1999
Jun;33(7):2092–197.
16. Task Force of the European Society of Cardiology. Management of stable
angina pectoris. Eur Heart J 1997; 18:394–413.
17. The beta–blocker pooling project research group. The beta–blocker
pooling project. Subgroup findings from randomized trials in
postifarction patients. Eur Heart J. 1988; 9:8–16.
18. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides
in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate Infarction
Prevention (BIP) study. Circulation. 2000 Jul 4;102(1):21–7.
19. Pollare T., Lithell H., Selinus I., Berne C. Sensitivity to insulin during
treatment with atenolol and metoprolol: a randomized, double blind study of
effects on carbohydrate and lipoprotein metabolism in
hypertensive patients. BMJ 1989; 298: 1152–1157.
20. Дедов И.И., Бондаренко И.З., Соляник Ю.А. Александров Ан.А. «Метаболические
эффекты небиволола у больных сахарным диабетом 2 типа», Кадиология 2001; 41; 5:
35–37.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.