Вех в лечении сахарного диабета

Инкретины представляют собой класс биологически активных соединений – гормонов, которые продуцируются в желудочно-кишечном тракте в ответ на наполнение его пищей.

Выработка этих гормонов приводит к усилению процесса секреции бета клетками поджелудочной гормона инсулина.

К инкретинам относятся две разновидности гормонов. Первой разновидностью является глюкогоноподобным пептидом-1, а второй – глюказозависимый инсулинотропный полипептид.

Исследование показывают, что эти соединения или им подобные способны влиять на выработку инсулина и соответственно влияют на содержание сахаров в плазме крови.

Применение инкретинов – новая веха в лечении сахарного диабета.

Дело в том, что под воздействием инкретинов после приема пищи вырабатывается до 70% всего объема инсулина, который выбрасывается в кровяное русло. Эти показатели относятся к организму здорового человека. У больного сахарным диабетом второго типа этот показатель является значительно сниженным.

Обе разновидности гормонов относятся к семейству глюкагоновых белковых соединений. Выработка этих гормонов начинается отдаленными участками кишечника сразу после принятия пищи. Гормоны проникают в кровоток уже спустя несколько минут после приема пищи.

Продолжительность активной жизни гормонов является очень короткой и достигает всего лишь несколько минут.

Изучение этих соединений эндокринологами дало основания сделать вывод о том, что эти биоактивные соединения обладают высоким лечебным потенциалом.

В результате исследований установлено, что ГПП1 имеет способность затормаживать процесс апоптоза бета-клеток поджелудочной, и способствует усилению процесса регенерации клеток ткани поджелудочной.

В свою очередь процессы восстановления способствуют увеличению объема вырабатываемого клетками инсулина.

В результате работы в организме ГПП1 проявляются следующие эффекты:

Стимулирование продуцирования инсулина бета-клетками поджелудочной.
Подавляющее действие на процессы выработки глюкагона альфа-клетками ткани поджелудочной.
Замедление процессов опорожнения желудка.
Снижение аппетита и усиление чувства насыщения.
Оказание положительного влияния на функционирование сердечно-сосудистой системы и ЦНС.

Синтез ГПП1 и его активация в организме происходят только при высоком уровне глюкозы. При понижении уровня глюкозы действие ГПП1 прекращается, что способствует защите организма от возникновения гипогликемических состояний.

Применение аналогов инкретинов в лечении сахарного диабета

На сегодня существуют две группы медсредств, которые связаны с инкретинами.

Первая группа является препаратами, которые способны имитировать воздействие на организм человека природного ГПП1.

Вторая группа препаратов включает в себя медсредства способные блокировать воздействие на организм ДПП-4, что продлевает действие инсулина.

На фармакологическом рынке России представлены два препарата-аналога ГПП1.

Препаратами-аналогами ГПП1 являются следующие:

Баета;
Виктоза.

Эти медицинские средства являются синтетическими аналогами ГПП1 вырабатываемого человеческим организмом, однако отличием этих препаратов является более длительный срок их активной жизни.

Недостатками этих лекарственных средств является:

Использование препаратов только в форме подкожных инъекций.
Концентрация ГПП1 может значительно повышаться. Что может спровоцировать появление у больного признаков развития гипогликемического состояния.
Препараты оказывают влияние только на ГПП1, а на ГИП лекарственные препараты не способны оказать существенного влияния.
У половины пациентов использовавших эти медсредства появляются побочные эффекты в форме тошноты, позывов к рвоте, однако эти побочные эффекты имеют преходящий характер.

Препараты производятся в одноразовых шприц-ручках, в которых препарат находится в дозировке 250 мкг в 1 мл. Ручка-шприц имеет объем 1,2 или 2,4 мл.

Виктоза и Баета являются препаратами, которые вводятся подкожно и их внутримышечное и внутривенное введение запрещено. Последнее средство может легко совмещаться с иными сахароснижающими средствами.

Стоимость этих препаратов составляет в среднем на территории России около 400 рублей в месяц, при использовании в минимальной суточной дозировке.

Применение при лечении диабета ингибиторов ДПП4

Уровень сахара

Мужчина

Женщина

Укажите Ваш сахар или выберите пол для получения рекомендаций

Дипептидилпептидаза-4 является ферментом способствующим разрушению инкретиновых гормонов.

По этой причине, если заблокировать ее действие, то длительность действия гормонов способна увеличится, что повысит выработку инсулина в организме.

На рынке фармакологических препаратов России эта группа медицинских препаратов представлена тремя медсредствами.

Такими средствами на рынке лекарственных препаратов являются следующие:

Галвус;
Янувия;
Онглиза.

Янувия является одним из первых лекарственных средств этой группы. Препарат можно применять как при проведении монотерапии, так и при использовании в комплексном лечении. Лекарственное средство выпускается в форме таблетированного препарата.

Применение Янувии позволяет заблокировать работу фермента на 24 часа, а действовать лекарство начинает спустя 30 минут после его приема.

Эффект от применения лекарственного препарата проявляется уже спустя месяц после начала проведения терапии.

Галвус является одним из представителей ингибиторов ДПП4. Преимуществом лекарственного средства является возможность его применения независимо от графика приема пищи.

Галвус можно использовать для проведения как комплексной, так и монотерапии сахарного диабета второго типа.

Онглиза является одним из последних, созданных препаратов для борьбы с повышенным сахаром. Препарат предлагается больным сахарным диабетом в виде таблетированного препарата.

Онглиза может применяться как для проведения монотерапии сахарного диабета второго типа, так и в качестве компонента при проведении комплексной терапии заболевания.

При применении Онглизы следует особое внимание обратить на нормальную работу почек. При наличии у больного легкой формы почечной недостаточности корректировка дозы принимаемого препарата не проводится, но в случае наличия у пациента почечной недостаточности средней и тяжелой стадии дозировка применяемого лекарственного средства снижается в два раза.

По стоимости препараты между собой отличаются не сильно.

В среднем больному потребуется для лечения при помощи этих лекарственных препаратов потребуется от 2 000 до 2 400 рублей в месяц.

Рекомендации по использованию препаратов аналогов ГПП1 и ингибиторов ДПП4

Лекарственные препараты этих двух групп можно использовать при осуществлении терапии сахарного диабета второго типа уже с самого момента выявления наличия недуга в организме больного.

На начальном этапе развития сахарного диабета важным является сохранение и увеличение пула бета клеток в тканях поджелудочной железы. При выполнении этого условия сахарный диабет может на протяжении длительного времени компенсироваться и не потребует применения в процессе лечения болезни инсулинотерапии.

Количество назначаемых лекарственных средств зависит от результатов анализа на гликированный гемоглобин.

Терапевтические мероприятия, основу которых составляют инкретины, позволяют получить надежду радикально помочь пациентам при лечении сахарного диабета и при этом сохранить максимальную функциональность бета-клеток поджелудочной железы.

Применение препаратов инкретинового ряда для лечения диабета у пациентов пожилого возраста является наиболее предпочтительным и безопасным. Это связано с тем, что применение этого типа лекарственных средств не способствует развитию в организме больного гипогликемических состояний.

Помимо этого применение этих лекарств не требует от пожилых пациентов проведения постоянного контроля уровня гликемии.

Терапия при помощи лекарств инкретинового ряда не приводит к развитию в организме резкой декомпенсации в случае нарушения режима приема медсредства.

Указанные преимущества обуславливают выбор этих медпрепаратов при лечении диабета у пожилых людей как средств первого ряда.

Вебинар по теме инкретинов предоставлен в видео в этой статье.

Уровень сахара

Мужчина

Женщина

Укажите Ваш сахар или выберите пол для получения рекомендаций

Последние обсуждения:

Источник

В настоящее время имеется широкий арсенал стационарных и амбулаторных средств, способных воздействовать практически на все известные звенья патогенеза сахарного диабета (СД) 2-го типа. Существует множество их классификаций, среди которых разделение по основному эффекту, по точкам приложения, по механизму действия, по длительности и т. д.

Выделяют гипогликемические средства и антигипергликемические средства. Целью гипогликемических препаратов (производные сульфонилмочевины и меглитиниды) является стимуляция синтеза эндогенного инсулина, в результате чего среди положительных сторон лечения происходят и отрицательные события: прибавка в весе и увеличение риска развития гипогликемических состояний.

Антигипергликемические препараты (ингибиторы α-глюкозидаз, бигуаниды, тиазолидиндионы, инкретиномиметики) улучшают периферическую утилизацию глюкозы, но не оказывают стимулирующего действия на β-клетки поджелудочной железы. Благодаря этому уровень инсулина в крови не повышается и снижения глюкозы в крови ниже нормы не происходит [1].

Сахароснижающие средства, влияющие на тонкую кишку, препятствуют полному всасыванию углеводов в кишечнике за счет ингибирования ферментов α-глюкозидаз, влияющих на поджелудочную железу (секретогены), — заставляют ее β-клетки выделять эндогенный инсулин, а влияющие на гепатоциты, жировую и другие периферические ткани (сенситайзеры) — увеличивают чувствительность органов-мишеней к инсулину.

Примерами секретогенных сахароснижающих лекарственных средств являются препараты сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глимепирид) и прандиальные регуляторы глюкозы — меглитиниды (натеглинид, репаглинид). Сенситайзеры представлены бигуанидами (метформин) и тиазолидиндионами (пиоглитазон, росиглитазон).

Относительно новым классом сахароснижающих препаратов являются инкретиномиметики (вилдаглиптин, саксаглиптин, эксенатид, лираглутид), инсулинотропное действие которых является глюкозозависимым и реализуется только при повышенном уровне гликемии. При достижении нормогликемии концентрация инсулина возвращается к базальному уровню, что способствует снижению риска развития гипогликемии на фоне приема данных лекарственных средств. Механизм действия этих препаратов является глюкозозависимым и не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию [2]. Основные классы пероральных сахароснижающих препаратов и механизмы их действия представлены в табл. 1 и на рис. 1.

Перед читателем десятки наименований лекарственных средств, принадлежащих к разным фармакологическим группам, обладающим своим механизмом действия, доказательной базой и стоимостью. При таком обилии лекарств, в рамках короткого режима общения с пациентом, а также в условиях коморбидности и вынужденной полипрагмазии, выбор нужного медикамента в адекватном режиме дозирования сделать очень нелегко — практически невозможно, что диктует необходимость в обозначении клинико-фармакологических ниш данных препаратов, а также их преимуществ и недостатков (рис. 2–8).

Ингибиторы a-глюкозидазы должны применяться в основном с целью профилактики сахарного диабета 2-го типа у пациентов с начальными проявлениями инсулинорезистентности. Кроме того, они являются препаратами выбора для лиц с предиабетом, сопровождающимся именно постпрандиальной гипергликемией при нормальных тощаковых уровнях (снижение уровня HbA1c на 0,5–0,8%).

Показаниями для назначения глинидов являются сахарный диабет 2-го типа при неэффективности диеты и физических нагрузок. Также они предназначены для преимущественного снижения постпрандиальной гипергликемии (снижение уровня HbA1c на 0,5–1,5%).

Клиническая ниша для назначения глитазонов (тиазолидиндионов) сводится к сахарному диабету 2-го типа, в качестве монотерапии или в комбинации с препаратом сульфонилмочевины, бигуанидами или инсулином при отсутствии эффекта от диетотерапии, физических упражнений и монотерапии одним из вышеперечисленных средств (снижение уровня HbA1c на 0,5–1,4%).

Бигуаниды являются препаратами выбора как для лиц с предиабетом, сопровождающимся тощаковой гипергликемией и с нормальным уровнем сахара после еды, что косвенно свидетельствует об инсулинорезистентности, так и для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Их назначение возможно в виде монотерапии и в комбинациях прежде всего с секретогенами (когда последние не дают полной коррекции гипергликемии) и с инсулином (при наличии инсулинорезистентности) (снижение уровня HbA1c на 1–2%).

Назначение производных сульфанилмочевины, как правило, ассоциировано с наличием СД 2-го типа в тех случаях, когда диета и физические нагрузки, назначение ингибиторов α-глюкозидаз и бигуанидов оказались неэффективными (снижение уровня HbA1c на 1–2%).

Препараты с инкретиновой активностью (рис. 7), влияющие преимущественно на ГПП1, назначаются при СД 2-го типа в качестве дополнения к терапии бигуанидами, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами в случае неадекватного гликемического контроля (снижение уровня HbA1c на 0,8–1,8%).

Другая разновидность инкретиномиметиков — препараты, влияющие на ДПП4 (рис. 8), которые целесообразно назначать при сахарном диабете 2-го типа в качестве монотерапии в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями; в комбинации с бигуанидами в качестве начальной медикаментозной терапии при недостаточной эффективности диетотерапии и физических упражнений; а также в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с бигуанидами, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами или инсулином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами (снижение уровня HbA1c на 0,5–1,0%).

Механизм действия ингибиторов ДПП4 максимально приближен к естественным процессам, происходящим в здоровом человеческом организме. Под их действием происходит уменьшение частоты защитных перекусов, которые пациенты употребляют во избежание гипогликемий, уменьшение всасывания жира из кишечника, повышение расхода энергии, а также повышение окисления липидов во время приема пищи [3]. Кроме того, при СД в результате повышенного апоптоза β-клетки теряют свою массу, что выражается в значительных нарушениях их функций, основной из которых является синтез инсулина. Физиологичное действие данной группы препаратов поддерживает жизнеспособность β-клеток поджелудочной железы, увеличивает их массу на 75% и на 65% уменьшает апоптоз [4]. Сравнение основных представителей ингибиторов ДПП4 представлено в табл. 2.

Сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ДПП4 сводятся к уменьшению ремоделирования миокарда, улучшению функции эндотелия, снижению атерогенных фракций липопротеидов, снижению артериального давления (АД), уменьшению симптомов недостаточности кровообращения, защите миокарда от ишемии, а также к функциональному восстановлению миокарда после ишемии и увеличению числа рецепторов к инсулину в кардиомиоцитах [5]. Кардиометаболизм ингибиторов ДПП4 представлен в табл. 3.

Сводные данные, отражающие преимущества и недостатки основных классов сахароснижающих препаратов, представлены в табл. 4.

Как видно из представленной таблицы:

при сердечно-сосудистых заболеваниях пациентам следует избегать препаратов с высокой вероятностью развития гипогликемии, которая может оказаться весьма опасной для них;
больным с избыточной массой тела необходимо назначать сахароснижающие препараты, не способствующие дальнейшей прибавке веса;
при лечении женщин детородного возраста следует принимать во внимание возможность беременности, при которой таблетированные сахароснижающие препараты противопоказаны;
все таблетированные сахароснижающие препараты противопоказаны лицам с диабетическим кетоацидозом;
у больных алкогольной висцеропатией и циррозом печени выбор сахароснижающей терапии должен основываться на особенностях метаболизма препарата, а также длительности его действия;
у пациентов с ХБП (в т. ч. в результате диабетической нефропатии) коррекцию гликемии следует осуществлять под контролем скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Невозможность поддержания компенсации углеводного обмена у пациентов на монотерапии, а также высокий риск развития острых и хронических осложнений сахарного диабета у коморбидных больных являются достаточными основаниями для проведения комбинированного лечения. В случае комбинированной сахароснижающей терапии улучшение эффективности лечения является следствием сложения механизмов действия препаратов (например, секретогенов и сенситайзеров) [6]. Комбинированная терапия сопровождается улучшением качества жизни больных и хорошо переносится ими, что связано с параллельным воздействием на разные звенья патогенеза СД и с уменьшением количества одномоментного приема таблетированных препаратов при одновременном улучшении компенсации углеводного обмена (рис. 9).

Однако эволюция пероральных сахароснижающих средств продолжается — еще в ноябре 2012 г. в Европе был одобрен первый представитель новейшего класса пероральных ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) — дапаглифлозин, а в марте 2013 г. Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (Food and Drug Administration, FDA) одобрило канаглифлозин для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. В американские, европейские и азиатские регуляторные органы также поданы заявки на регистрацию эмпаглифлозина, ипраглифлозина и лузеоглифлозина, масштабные исследования которых продолжаются в настоящее время.

Механизм их действия заключается в следующем. Из-за активной системы реабсорбции эта глюкоза практически полностью реабсорбируется в проксимальном канальце нефрона. Моча, поступающая в петлю Генле, свободна от глюкозы. Повышение концентрации глюкозы в плазме крови приводит к увеличению ее фильтрации в клубочках. При увеличении скорости поступления глюкозы в проксимальный каналец выше 260–350 мг/мин/1,73 м2, например у пациентов с СД, избыток глюкозы превышает реабсорбтивный потенциал, и она начинает выделяться с мочой. У здорового взрослого человека это соответствует концентрации глюкозы в крови около 10–11 ммоль/л (180–200 мг/дл). Поскольку глюкоза не способна свободно проникать через клеточную мембрану, то во всасывании ее в кишечнике и реабсорбции в почках участвуют натрийзависимые переносчики глюкозы (SGLT1 и 2) [7]. Соответственно, ингибиторы SGLT снижают концентрацию глюкозы в крови за счет стимуляции ее выведения с мочой.

Мнение экспертов по поводу зарегистрированных ингибиторов SGLT2, ставших альтернативой метформину, в том числе в случае его непереносимости, неоднозначно. С одной стороны, препараты этого класса предлагают новые возможности в лечении СД: прежде всего новый, не зависимый от инсулина механизм действия, отсутствие негативного влияния на массу тела и даже небольшое ее снижение, благоприятные фармакокинетические свойства и в целом хорошую переносимость [8]. С другой стороны, механизм действия ингибиторов SGLT2 направлен на клинические проявления СД, а не на его причину [9]. Вследствие угнетения SGLT2 степень глюкозурии зависит от функции почек, а поскольку у больных СД она снижается по мере прогрессирования заболевания, эффективность этих препаратов в отдаленном периоде остается неизвестной. Кроме того, присутствие глюкозы в моче всегда рассматривалось как нежелательное явление, и многие врачи не готовы назначать лекарственные средства, вызывающие глюкозурию. Последняя является и причиной наиболее распространенных побочных эффектов — инфекций мочевыводящих путей и грибковых поражений гениталий [10].

Клинико-фармакологические ниши данного класса препаратов расставит время, а ответы на многие вопросы должны развеять результаты клинических исследований этих лекарств, однако уже сегодня не вызывает сомнений постулат, гласящий о том, что, выбирая сахароснижающий препарат, врачу необходимо помнить, что в каждом конкретном случае адекватная терапия СД возможна только при учете возраста, пола, гендерных особенностей, массы тела пациента, а также этиологических и патогенетических механизмов развития заболевания.

Литература

De Fronzo R. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus // Ann Inter Med. 1999; 131: 281–303.
Дедов И. И., Шестакова М. В. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа. М., 2010. С. 55–62.
Rosenstock J. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: double-blind, randomized trial // Diabetes Care. 2007, 30 (2): 217–223.
Matikainen N. Vildagliptin therapy reduces postprandial intestinal triglyceride-rich lipoprotein particles in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2006, 49: 2049–2057.
Duttaroy A. The DPP-4 inhibitor vildagliptin increases pancreatic beta-cell neogenesis and decreases apoptosis / Poster № 572 presented at ADA, 2005.
Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Комбинированная сахароснижающая терапия и возможность достижения длительной компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа // Русский медицинский журнал. 2007, № 17, с. 492–496.
Hardman T. C., Dubrey S. W. Development and Potential Role of Type-2 Sodium-Glucose Transporter Inhibitors for Management of Type 2 Diabetes // Diabetes Ther. 2011; 2 (3): 133–145.
Experts Express Mixed Thoughts on Canagliflozin Approval. Medscape Medical News. Apr 18, 2013. https://www.medscape.com/viewarticle/782712.
Kim Y., Babu A. R. Clinical potential of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in the management of type 2 diabetes // Diabetes Metab Syndr Obes. 2012; 5: 313–327.
Ушкалова Е. А. Новый класс антидиабетических препаратов — ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров // Фарматека. 2013, № 16, с. 33–36.

А. С. Скотников*, 1, кандидат медицинских наук
М. Г. Селезнёва**

* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
** ГБУЗ ГКБ № 5 ДЗМ, Москва

1 Контактная информация: skotnikov.as@mail.ru

Источник